[发明专利]金刚烷胺匹多莫德羧酸盐及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种羧酸盐化合物，三环[3.3.1.1^3.7]葵烷-1-胺(R)-3-[(S)—(5-氧代-2-吡咯烷基)羰基]-四氢噻唑-4-羧酸盐，称为金刚烷胺匹多莫德羧酸盐，及其制备方法和应用。

背景技术

感冒是我国目前一个非常普遍的传染性疾病，它主要是病毒感染所致，病毒是危害人类的病原体之一，病毒的结构不同于细菌，它没有细胞壁，病毒的中心是一个核酸，并以蛋白质为外壳组成的微小颗粒，它寄生在宿主(动物、植物或微生物)内，靠宿主细胞的酶系统合成病毒自身的核酸和蛋白质，而后组成病毒微粒，严重地影响着人们的身体健康。

目前除了中药而外，抗感冒病毒药物均为胺酚烷胺类复方制剂，只是商品名不同而已，该类制剂抗感冒病毒的有效成份为金刚烷胺，金刚烷胺能阻止病毒进入宿主细胞，临床用于亚洲甲-II型流行性感冒的预防和早期治疗，已有三十多年的历史。但随着病毒产生过程的变异，加之金刚烷胺本身在临床上的选择性，金刚烷胺在抗感冒病毒的治疗效果上受到了较大的限制。

80年代后期由意大利Poli化学工业公司开发研制的品多莫德是一种免疫促进剂，其化学结构类似于二肽。用作抑制病毒及肿瘤细胞生长和反复发作的呼吸道和泌尿道感染等。临床用于防治儿童发作的呼吸道感染、慢性支气管炎、反复发作的泌尿系统感染及辅助治疗恶性肿瘤等，均起到了令人满意的结果，其耐受性好，几乎没有不良反应产生。

近期在临床上治疗病毒性感冒开始将氨酚烷胺类制剂与匹多莫德共同配赋使用，起到了较好的治疗效果。但由于匹多莫德的酸性过强(PH值2.0-3.0)，极易使患者产生胃肠道不适之感，影响食欲甚至会引发肠胃疾病，副作用较大；同时单纯的将两者配伍使用，其生物利用率较低，协同效果不好；而且金刚烷胺的PH值为7.0-8.0，匹多莫德的PH值为2.0-3.0，限制了该两种药物均无法制成针剂剂型，限制了药物的推广应用。

有鉴于此，本发明人基于多年丰富的医药化学合成经验及专业知识，并结合学理的运用，经过不断的研究实验，终于合成了本发明的羧酸盐化合物。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的具有药用价值的新化合物--金刚烷胺匹多莫德羧酸盐及其制备方法与应用。

本发明的化合物-金刚烷胺匹多莫德羧酸盐为下列结构所示：

本发明所述的金刚烷胺匹多莫德羧酸盐的制备方法，包含如下步骤：

(1)将盐酸金刚烷胺加入等摩尔比的碳酸钠水溶液中，搅拌反应40-60分钟，抽滤水洗后在70-80℃下干燥1-2小时，得金刚烷胺；

(2)将与盐酸金刚烷胺相同摩尔数的匹多莫德溶于乙醇溶液中；

(3)向步骤(2)的溶液中加入步骤(1)中所得的金刚烷胺，搅拌回流1小时至反应液澄清；

(4)将步骤(3)中所得溶液在搅拌下冷水浴，析出的白色絮状结晶置于冰箱中冷藏，静置2-12小时；

(5)将步骤(4)中所得结晶抽滤、醇洗、干燥后即得金刚烷胺匹多莫德羧酸盐。

在上述方法中，步骤(1)中搅拌反应时加热反应物，加热温度为40-50℃；步骤(1)中所述水洗为纯水冲洗两次；步骤(2)中所述的乙醇溶液为无水乙醇或95％以上的乙醇溶液。步骤(5)中所述醇洗为以无水乙醇冲洗二次，所述干燥为在80℃下干燥2小时。

本发明的金刚烷胺匹多莫德羧酸盐，可用于制备抗感冒和抗肿瘤的药物。

本发明的金刚烷胺匹多莫德羧酸盐，熔点为204.6-209.3℃、旋光度为-99°至-101°、PH值为6-6.5，口味微苦。从整个分子结构来看，其包含桥三环，吡咯烷环，四氢噻唑环及二肽4个药效团，结构中没有相同或相异的两个电荷存在，符合上市药物中药效团的特征。从其结构中可以看出金刚烷胺与匹多莫德以1∶1的比例有效结合在一起，同时保有了二者的有效药团，不但从药理上保持了金刚烷胺和匹多莫德两种原料的原本特性，甚至达到了原有两种原料的协同作用，生物利用率高，协同效果好。且其PH值为中性，从而实现了其针剂型使用的可能。