[发明专利]纳曲酮微球-水凝胶骨架原位埋植给药系统

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，确切的说是一种微球-水凝胶骨架原位埋植给药系统。

背景技术

体内植入型药物释放系统为一类植入体内或皮下的控制释药制剂，适用于长期给药体系。早期的埋植给药系统主要由不可生物降解的材料构建，代表材料如硅橡胶等，采用手术或者特殊的注射装置将载体注入埋植部位，药物释放完成后，再将载体取出。这类埋植给药统由于材料的稳定性较好，药物的释放速率相对稳定，已经在临床获得了应用。但由于其材料的生物相容性差，埋植部位的异物感严重，植入和取出埋植剂程序复杂等问题，没有得到广泛应用。

采用环境响应水凝胶构建的原位成型埋植系统，通过系统在埋植前后的相态变化，可实现注射埋植、骨架可降解、载药量高等特点，成为体内植入式药物传输技术中最具有潜力的技术之一。目前研究和应用最广泛的反向温敏型水凝胶，其特点是：将药物分散在生物可降解的温敏材料的溶胶中，通过皮下注射方式植入体内，材料由环境温度过渡到人体温度时发生溶胶-凝胶相变；溶胶凝固后作为药库释放药物，并被逐渐降解。

虽然采用环境响应凝胶解决了手术埋植和生物相容性差的问题，但几乎所有的研究都指出这类制剂存在的释药动力学上的缺限：在注射植入初期高速释放(“突释”)和释药速率随骨架结构变化而大幅度的波动。为控制药物在凝胶骨架中的扩散，近几年来，一些研究者将微粒给药系统和凝胶骨架的给药系统结合，抑制药物的“突释”，控制药物释放。例如，国外有报道将载药脂质体分散在壳聚糖-甘油磷酸温敏凝胶中延长药物的释药时间，将微球分散在壳聚糖、Pluronic(R)PF-127和羧甲基纤维素等温敏凝胶中，抑制药物的“突释”。美国专利US20060188583-A1报道了将载药聚合物微粒分散在温敏凝胶中，制备用于治疗疼痛的定位注射剂等。

纳曲酮为一种阿片受体拮抗剂，能阻断海洛因等阿片类药物对受体的激动作用，不产生欣快感，是目前唯一公认有效的防复吸辅助治疗药物。在使用纳曲酮防复吸治疗过程中，一般都需要3～6个月的连续给药方案，已上市的盐酸纳曲酮片剂需坚持半年以上每日服用才能达到治疗目的，患者不易长期按时服药，一旦接触毒品，又重新成瘾。植入剂在一次给药之后，能在一段相当长的时间内维持药效，使患者被迫接受治疗。目前，国际上一些医药公司和研发机构已经开展了大量的纳曲酮埋植剂的研究工作。美国Valera医药公司植入剂为代表的不可降解型的纳曲酮植入剂，释放纳曲酮的时间达到六个月以上。但由于植入剂的植入和取出过程需要使用手术，因此患者的依从性较低。美国Alkermes公司研制的以PLGA为微球载体材料，开发出每月肌肉注射一次的生物可降解型微球注射埋植剂，已结束III期临床试验，但持续时间较短、易发生移位等问题仍是困扰该类制剂的主要因素。

本发明就是针对纳曲酮在临床应用中存在的上述问题，利用载药微粒和温敏水凝胶骨架开发一种纳曲酮的原位埋植给药系统，实现纳曲酮的长期恒速释放。发明人在中国发明专利CN 1698902A中公开了一种反向温敏型注射式埋植骨架，本发明是基于上述发明中的反向温敏型注射式埋植骨架实现的。

发明内容

本发明的目的是提供一种纳曲酮的原位埋植给药系统，实现纳曲酮的长期恒速释放。

本发明是通过如下技术方案实现的：系统由载有药物纳曲酮的微球和和反向温敏凝胶构成。药物纳曲酮包埋在生物可降解材料的微球中，微球分散在甲基纤维素的反向温敏水溶胶中，水溶胶在体温下凝固成水凝胶骨架，形成微球-水凝胶骨架的复合系统。

所述的生物可降解材料的微球为由聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA)物制备的、粒径在10～100μm的微球。微球材料PLGA中乳酸和乙醇酸的物质的量之比为50∶50～75∶25，分子量为20k～80k。微球中药物纳曲酮和载体材料乳酸/乙醇酸共聚物的质量比为1∶1～1∶6。

所述甲基纤维素的反向温敏水溶胶为专利CN 1698902A实施例3中公开的水凝胶，由甲基纤维素(粘度400mPa·S)、聚乙二醇(分子量11000)、柠檬酸盐和海藻酸盐(低粘度)的水溶胶在体温下凝固形成，四者的质量比(其中柠檬酸盐和海藻酸盐分别以钠盐计)甲基纤维素∶聚乙二醇∶柠檬酸根∶海藻酸根＝1.5～2∶8～12∶1∶3.5。甲基纤维素的含量为每mL水溶胶中含有10～30mg甲基纤维素。用柠檬酸盐将溶胶pH调节为7.4，

在微球-水凝胶骨架的复合系统中，微球在凝胶骨架中的含量为：每1ml水溶胶中含有10～50mg的微球。微球采用机械搅拌分散的方式分散在水溶胶中。