[发明专利]紫杉醇微乳的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及载药体微乳的自乳化制备方法，特别涉及紫杉醇及其衍生物微乳的制备方法。

背景技术

紫杉醇、紫杉醇注射液已收载于现行的美国药典和中国国家药品标准中，用于治疗转移性卵巢癌和乳腺癌、肺癌、食管癌。美国药典和中国国家药品标准规定，紫杉醇为白色结晶粉末，无臭，无味，其英文名称为Paclitaxel，分子式为C₄₇H₅₁NO₁₄，分子量为853.92。紫杉醇注射液是一种无色透明或略带黄色的粘性溶液，每毫升紫杉醇注射液中含有6mg紫杉醇、527mg聚氧乙基代蓖麻油和49.7％无水乙醇。

临床应用紫杉醇注射液时，为了预防发生过敏反应，在紫杉醇注射液治疗前12小时和6小时口服地塞米松，治疗前30～60分钟给予苯海拉明，静注西咪替丁300mg或雷尼替丁50mg。紫杉醇注射液单药剂量为135～200mg/m²，在粒细胞集落刺激因子支持下，剂量可达250mg/m²，将紫杉醇注射液用生理盐水或5％葡萄糖盐水稀释至最后浓度为0.3～1.2mg/mL，经过直径不超过0.22μm的微孔膜滤过后，静滴3小时；联合用药剂量为135～175mg/m²，3～4周重复。

目前的紫杉醇注射液存在许多问题，主要有：①溶剂的毒性和致敏性：主要是辅料聚氧乙基代蓖麻油导致的过敏反应而引起支气管痉挛、呼吸急促、疲倦、低血压等；此外在生产过程中容器以及临床应用中的注射器、输液袋与聚氧乙基代蓖麻油接触可浸出大量的增塑剂邻苯二甲酸二乙基乙酯，导致过敏反应。②紫杉醇注射液稀释后不稳定：当该制剂被稀释至0.3～1.2mg/mL时，若超过24h，会出现颗粒性沉淀，分析表明该沉淀不是紫杉醇，因此推荐静滴时在输液器中使用过滤器。③配伍变化：临床常用的60种药物与紫杉醇注射液配伍会引起输液混浊，某些药物与紫杉醇竞争结合血浆蛋白会使毒性增加。

由于紫杉醇生物利用度很低，因此，目前还没有产业化的紫杉醇口服制剂。

为解决以上问题，药剂学家主要着眼于消除聚氧乙基代蓖麻油引起的不良反应，增加紫杉醇的溶解度、稳定性，降低毒性，增加生物利用度而展开研究，同时能否产业化也颇成为制剂工程中的瓶颈。目前主要有前药法、乳化法以及制成胶束、脂质体、纳米粒、微乳、微球、环糊精包合物及局部给药等方法，其中有前途的是制成微乳，一方面可以消除聚氧乙基代蓖麻油引起的不良反应，增加紫杉醇的溶解度、稳定性，降低毒性，另一方面可以提高口服制剂的生物利用度。然而，目前的紫杉醇微乳还停留在实验室阶段，有些对生产机械设备有严格要求，特别是需要高压乳化、或是需要高温乳化、或是需要高速搅拌乳化，如中国专利02153674.0公开的“一种抗癌药物新制剂-紫杉醇微乳”，其首先将紫杉醇氯仿溶液减压成膜，然后加入经水化超声处理的玉米油，再经超声处理后用高压均质器微乳化。这种方法工艺复杂，成本高，不利于产业化。

中国专利200810084683.8公开的“一种紫杉醇及其衍生物的过饱和自微乳口服制剂”和中国专利200610135060.x公开的“多稀紫杉醇亚微乳注射剂及其制备方法”，虽然采用了较为简单的生产工艺，但其原料仍然含有聚氧乙基代蓖麻油，没有从根本上消除聚氧乙基代蓖麻油引起的不良反应。

《中国新药与临床》2005年4月出版的第24卷第4期发表了张学农等人的研究论文“紫杉醇自乳化微乳的制备及其在大鼠体内的药动学”，该研究以三辛酸甘油酯-三丁酸甘油酯(1∶1)为油相，无水乙醇作助乳化剂制备的紫杉醇自微乳经生理盐水稀释后形成稳定的微乳，平均粒径为(16±3)nm；该研究的缺点是三丁酸甘油酯具有很强的生物活性。

发明内容

本发明的目的是提供一种紫杉醇微乳的制备方法，以解决目前临床使用的紫杉醇注射剂含有聚氧乙基代蓖麻油而产生的毒性和致敏性，解决目前临床使用的紫杉醇注射剂稀释至0.3～1.2mg/mL后不稳定，解决口服紫杉醇制剂生物利用度低等问题。

本发明的紫杉醇微乳的制备方法，其特征在于按配制100ml紫杉醇微乳总量取紫杉醇0.2-0.3克；由精制玉米油、大豆油或橄榄油中任意一种或两种油品的任意比例组合物构成的油相30-50ml；由卵磷脂和/或泊洛沙姆构成的乳化剂15-35克；由无水乙醇和/或丙二醇构成的助乳化剂10-30ml；余量为水；

操作步骤：将紫杉醇、油相、乳化剂、助乳化剂混合并搅匀；然后，边搅拌边加入水，直至澄明，形成微乳，加水至全量，即得紫杉醇微乳。