[发明专利]含噻吩并吡啶的酯类衍生物、其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及一类具有抗血小板聚集作用的化合物及其盐的制备方法、含有它们的药物组合物和作为抗血小板药物的用途。

背景技术

近几年来，随着生活水平的不断提高和高脂肪类食物在饮食中所占比例的增加，心脑血管疾病已逐渐成为当今世界人口死亡的主要原因。据2002年世界卫生组织对全球各种疾病的死亡统计，心脑血管疾病约占总数的30％。而其花费则占全球疾病负担的10％。有数据显示目前我国心脑血管病发病人数也在不断地增加而且死亡人口也迅速增长。经研究证实血栓是形成这些疾病的病因，故防止血栓形成是预防这类疾病的有效措施。目前抗血栓治疗已不仅仅是控制凝血酶的生成及其活性，抗血小板治疗已逐渐成为预防和治疗动脉系统血栓的研究热点。

二磷酸腺苷(ADP)是血小板激活、聚集效应放大的重要激动剂，通过阻断ADP受体来抑制血小板作用已经成为阻止病理性血栓形成(冠心病、脑血管病、肺栓塞、血栓静脉炎等)及心肌梗死、不稳定性心绞痛、周围血管疾病、充血性心衰等的重要手段。

噻氯匹啶(Ticlopidine)为第一个噻吩并吡啶类ADP受体拮抗剂药物，由法国Sanofi公司开发上市。其通过与P2Y型特殊巯基受体结合，抑制ADP受体的激活。由于噻氯匹啶不仅抑制某一种血小板聚集激活因子，而且抑制了聚集过程本身，在临床中得到广泛地应用。

硫酸氢氯吡格雷是法国Sanofi公司于1986年研究开发成功的新一代ADP受体拮抗剂药物，商品名为波立维。该产品于1998年3月率先在美国上市，随后进入欧洲、北美、澳洲、新加坡等多国市场，并于2001年8月在中国上市。目前在国内抗血栓畅销药物中，硫酸氢氯吡格雷的市场份额增长迅速，2005年达到了24.5％，排名由2001年的第七位上升至2004年的第一位。氯吡格雷与噻氯匹啶相比，仅在侧链上多一个羧甲基。与噻氯匹啶一样，氯吡格雷原形并无活性，口服给药后，在肝脏经细胞色素P-450迅速代谢，噻吩环代谢后生成带有巯基的活性代谢产物，此代谢产物选择性地、不可逆地与血小板P2Y受体共价结合形成二硫键，从而产生药理作用。由于结构上的改变，氯吡格雷比噻氯匹啶的抗血小板活性高6倍。同时最近一项研究分析表明，与噻氯匹啶相比，氯吡格雷可以使缺血事件的发生率、死亡率下降，安全性却大大提高。

美国礼来公司和日本第一制药三共公司于2007年联合向FDA递交了普拉格雷(prasugrel)的新药上市申请，并获得FDA优先审批。普拉格雷是一类新的噻吩并吡啶类衍生物，与氯吡格雷具有相同的作用机制。大量研究证实与氯吡格雷相比，普拉格雷活性更强，起效更快，病人间对该药的反应差异更小，能更加有效地降低心脏病发病率，不良反应也更少。

噻氯匹啶                      氯吡格雷                     普拉格雷

上文所述及的噻吩并吡啶类抗血小板化合物无论是在活性副作用方面还是物化特性方面都还存在一定的不足，可以考虑在保留噻吩并吡啶母核活性基团的基础上进行一些结构方面的修饰，以期得到更优的化合物。

关于噻吩并吡啶类化合物的合成方法及综述可见于下列文献：

CN101284838；CN101260112；CN1683373；US4681888；US4529596；GB1501797；WO02059128；US4174448；GB1561504；WO2004094374；JP6135970；JP63264588。

发明内容

本发明的一个目的在于，为了得到一种更优的ADP受体拮抗剂类抗血小板药物，研制一类新型结构的噻吩并吡啶的酯类衍生物及其药用盐。

本发明的另一个目的在于，公开了噻吩并吡啶的酯类衍生物及其药用盐的制备方法。

本发明的再一个目的在于，公开了以噻吩并吡啶的酯类衍生物及其药用盐为主要活性成分的药物组合物。

本发明还有一个目的在于，公开了噻吩并吡啶的酯类衍生物及其药用盐，作为抗血小板药物方面的应用，特别是在用于制备预防或治疗因血小板聚集而引起的冠状动脉综合征，心肌梗死，心肌缺血，心脑血管疾病药物方面的用途。

现结合本发明目的，对本发明内容进行详细阐述。

本发明具体涉及通式I结构的化合物及其药学上可接受的盐：

其中：

m＝1，2；

n＝0，1；

R¹，R²，R³同时或分别为：

(a)氢；

(b)卤素、腈基、硝基；