[发明专利]环黄芪醇-6-O-β-D葡萄糖苷一水合物及其晶体

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及环黄芪醇-6-O-β-D葡萄糖苷一水合物及其晶体，以及环黄芪醇-6-O-β-D葡萄糖苷一水合物及其晶体的制备方法和药物组合物。

背景技术

环黄芪醇类三萜皂苷成分是常用中药黄芪(Astragalus membranaceus Beg.)中的主要生物活性成分，其具有调节免疫、强心、抗心脑缺血损伤、保肝、抗炎、抗病毒以及改善肾脏、胰岛损伤等诸多药理作用。Isao Kitagawa等于1983年首次报道(Chem.Pharm.Bull.319(2)，698-708，1983)了环黄芪醇6-O-β-D-葡萄糖苷(英文简称CMG)的结构(见以下结构式)，它是在黄芪甲苷结构研究过程中得到的副产物。国际发明专利申请PCT/US2004/020277和中国发明专利申请CN1809364A中公开了以温和酸水解黄芪甲苷制备CMG的方法。

但是，环黄芪醇6-O-β-D-葡萄糖苷的无定型粉末和无水物储存过程中易吸潮，水分含量不恒定，不能保证制剂的准确投料量，而且无定型粉末不易溶于制剂用溶媒，需经加热、超声等处理，给制剂工艺过程带来不便。因此需要开发环黄芪醇6-O-β-D-葡萄糖苷的稳定形式，以便于将其应用于制药生产中。

发明内容

因此，本发明的目的是提供稳定形式的环黄芪醇-6-O-β-D葡萄糖苷，以克服环黄芪醇-6-O-β-D葡萄糖苷易于吸潮、不易保存和稳定性差的问题。

本发明提供了环黄芪醇-6-O-β-D葡萄糖苷一水合物，其具有以下式(I)所示的结构：

本发明还提供了一种环黄芪醇-6-O-β-D葡萄糖苷一水合物晶体(即I型晶体)，该晶体的晶胞参数为α＝90°，β＝90°，γ＝90°，a＝6.5214(13)b＝16.524(3)c＝33.098(7)空间群为P2(1)。该晶体为正交晶系，晶胞体积为V＝3566.6(12)晶胞内分子数Z＝4。该晶体的密度为1.249mg/m³，晶体大小为0.24×0.04×0.04mm。其使用Cu-Ka辐射，以2θ角表示的X-射线粉末衍射图谱在约5.24、约5.88、约9.52、约10.58、约11.84、约13.68、约14.28、约14.66、约15.02、约15.38、约15.60、约15.92、约16.16、约16.50、约16.80、约17.12和约17.96有衍射峰。其使用Cu-Ka辐射，以2θ角表示的X-射线粉末衍射图谱如图3所示。

本发明还提供了另一种环黄芪醇-6-O-β-D葡萄糖苷一水合物晶体(即II型晶体)，其使用Cu-Ka辐射，以2θ角表示的X-射线粉末衍射图谱在约3.88、约4.96、约6.04、约7.86、约8.10、约9.46、约10.42、约11.82、约12.20、约12.94、约13.62、约13.96、约14.64、约15.58、约16.22、约17.12、约17.60和约17.92有衍射峰。其使用Cu-Ka辐射，以2θ角表示的该晶体的X-射线粉末衍射图谱如图4所示。

本发明还提供了另一种环黄芪醇-6-O-β-D葡萄糖苷一水合物晶体(即III型晶体)，其使用Cu-Ka辐射，以2θ角表示的X-射线粉末衍射图谱在约5.02、约8.42、约8.90、约12.04、约14.24、约15.18、约15.96、约16.64、约17.16和约17.64有衍射峰。其使用Cu-Ka辐射，以2θ角表示的该晶体的X-射线粉末衍射图谱如图5所示。

上述I型晶体的制备方法包括以下步骤：

(1)将环黄芪醇6-O-β-D-葡萄糖苷粗品溶解于C_1-4脂肪醇或其水溶液中；

(2)在搅拌下，向溶液加入乙酸乙酯至溶液中C_1-4脂肪醇与乙酸乙酯的体积比为1∶5-30，优选为1∶6-20，室温或4-10℃下析晶，过滤；

(3)晶体在室温下自然干燥，或者在40-120℃下常压或真空干燥4-72小时。

上述II型晶体的制备方法包括以下步骤：

(1)将环黄芪醇6-O-β-D-葡萄糖苷粗品溶解于C_1-4脂肪醇或其水溶液中；

(2)在搅拌下，向溶液加水至溶液中含5-50％体积，优选为5-30％体积的C_1-4脂肪醇，室温或4-10℃下析晶，过滤；

(3)晶体在室温下自然干燥，或者在40-120℃下常压或真空干燥4-48小时。

上述III型晶体的制备方法包括以下步骤：