[发明专利]一种含1,2,3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物及其制备方法和用途

权利要求书

1.一种含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物，其特征在于：具有图I、图II、图III和图IV的化学结构通式：

其中：R₁、R₂、R₃和R₄为选自苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-乙基苯基、4-甲基-1，2，3-噻二唑基、2-呋喃基、4-吡啶基、三氯甲基、三氟甲基、甲基、丙基的基团。

2.权利要求1所述的含1，2，3-噻二唑活性基团的双酰肼衍生物的合成方法，其具体分为以下步骤：

A.取代甲酰氯的制备：

在50毫升圆底烧瓶中加入0.2毫摩尔的取代甲酸，再加入1.2毫摩尔的氯化亚砜，将反应混合物用油浴加热回流3-4小时，常压蒸馏除去未反应完的氯化亚砜后得取代甲酰氯，密封保存备用；取代甲酰氯制备的量按相应比例扩大或缩小；市购的上述化合物也具有同样的效果；

B.N-(取代甲酰基)-N′-叔丁基肼的制备：

在100毫升圆底烧瓶中加入0.15毫摩尔叔丁基肼盐酸盐，再加入20毫升二氯甲烷和5毫升水及0.3毫摩尔氢氧化钠，在电磁搅拌和冰浴冷却下缓慢滴加0.15毫摩尔取代甲酰氯的10毫升二氯甲烷溶液，滴加完毕后在室温反应3小时，停止反应后反应混合无用水洗涤，分出有机层，无水硫酸镁干燥后，减压除去溶剂得到N-(取代甲酰基)-N′-叔丁基肼，产物无需要进一步的纯化直接用于下一步的反应；N-(取代甲酰基)-N′-叔丁基肼制备的量按相应比例扩大或缩小；市购的上述化合物也具有同样的效果；

C.4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的制备：

将9.66克合成的或购买的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸和29毫升二氯亚砜加入到100毫升三口圆底烧瓶中，80度下加热回流6小时，减压蒸除过量的二氯亚砜，减压蒸馏在2000Pa下收集94-96度的馏分得淡黄色产物9.25克，收率85％，中间体4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯密封保存在干燥器中备用，4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲氯制备的量按相应比例扩大或缩小；市购的上述化合物也具有同样的效果；

D.N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼的制备：

在1000毫升圆底烧瓶中加入0.4毫摩尔叔丁基肼盐酸盐，再加入450毫升二氯甲烷和100毫升水及0.6毫摩尔氢氧化钠，在电磁搅拌和冰浴冷却下缓慢滴加0.4毫摩尔4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的50毫升二氯甲烷溶液，滴加完毕后在室温反应5小时，停止反应后反应混合无用水洗涤，分出有机层，无水硫酸镁干燥后，减压除去溶剂得到N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼，产物无需要进一步的纯化直接用于下一步的反应；N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼制备的量按相应比例扩大或缩小；市购的上述化合物也具有同样的效果；

E.N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基-N′-取代甲酰肼类化合物I的制备：

取0.1毫摩尔N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圆底烧瓶中，然后加入缚酸剂0.12毫摩尔三乙胺，冰浴冷却下缓慢滴加0.1毫摩尔取代甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液；滴加完毕后在室温继续搅拌反应4小时，反应结束后，反应混合物用水洗三次，无水硫酸镁干燥过夜，过滤后减压除去溶剂，粗产物用异丙醇或乙酸乙酯重结晶，得到N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-酰基)-N′-叔丁基-N′-取代甲酰肼类化合物I，进行熔点和¹H NMR的测定确定其化学结构，化合物I制备的量按相应比例扩大或缩小；

F.N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N-叔丁基-N′-取代甲酰肼类化合物II的制备：

取0.1毫摩尔N-(取代甲酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，然后加入到50毫升圆底烧瓶中，加入缚酸剂0.12毫摩尔三乙胺，冰浴冷却下缓慢滴加0.1毫摩尔4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液；滴加完毕后在室温继续搅拌反应4小时，反应结束后，反应混合物用水洗三次，无水硫酸镁干燥过夜，过滤后减压除去溶剂，粗产物用异丙醇或乙酸乙酯重结晶，得到N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N-叔丁基-N′-取代甲酰肼类化合物II，进行熔点和¹H NMR的测定确定其化学结构，化合物II制备的量按相应比例扩大或缩小；

G.N-叔丁基-N-取代甲酰基-N′-取代甲酰基-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰肼衍生物III的制备：

在100毫升圆底烧瓶中加入0.1毫摩尔N′-叔丁基-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰肼，0.2毫摩尔的三乙胺，20毫升二氯甲烷搅拌溶解，然后在冰浴条件下缓慢滴加溶有0.1毫摩尔取代甲酰氯的二氯甲烷溶液10毫升，1小时滴加完毕，自然升温，室温搅拌5小时，饱和NaHCO₃溶液萃取，无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压脱溶，用200-300目硅胶柱层析(洗脱剂为60-90度的石油醚∶乙酸乙酯体积比3∶1)得产物N-叔丁基-N-取代甲酰基-N′-取代甲酰基-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰肼衍生物III，进行熔点和¹H NMR的测定确定其化学结构，化合物III制备的量按相应比例扩大或缩小；

H.N′-叔丁基-N-(3-甲氧基苯甲酰基)-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰肼衍生物IV的制备：

在100毫升圆底烧瓶中加入0.1毫摩尔N-(取代甲酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，然后加入缚酸剂0.12毫摩尔三乙胺，冰浴冷却下缓慢滴加0.1毫摩尔4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的20毫升二氯甲烷溶液，1小时滴加完毕，自然升温，在室温继续搅拌反应4小时，反应结束后，过滤后减压除去溶剂，粗产物用200-300目硅胶柱层析(洗脱剂为60-90度的石油醚∶乙酸乙酯体积比3∶1)得N′-叔丁基-N-(3-甲氧基苯甲酰基)-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰肼衍生物IV，进行熔点和¹H NMR的测定确定其化学结构，化合物IV制备的量按相应比例扩大或缩小。