[发明专利]3-取代芳基氧化吲哚在多药耐药肿瘤细胞方面的应用

说明书

技术领域

本发明涉及新型抗肿瘤化合物3-取代芳基氧化吲哚，尤其是3-取代芳基氧化吲哚在多药耐药肿瘤细胞方面的应用。

背景技术

化疗是肿瘤综合治疗的主要方法之一，对于非实体瘤(如白血病)则是最重要的治疗手段。临床常用化疗方案往往是多药联合使用，且剂量较大，在抑制、杀灭肿瘤细胞的同时，不可避免的导致部分肿瘤细胞对化疗药物的耐受，称为获得性耐药。其最大特点是多药耐药(multi-drug resistance，MDR)，即肿瘤细胞在接受某些特定的化疗药物作用后，不仅对该类药物产生耐受，同时对未接触过的即与该药化学结构、药理作用完全不同的其他化疗药物也产生耐受性。这种交叉性药物耐受，是化疗失败的主要原因。明确多药耐药产生的机制和逆转多药耐药是临床上迫切需要解决的问题，也是目前肿瘤药物治疗研究的一个热点。

研究表明，肿瘤细胞多药耐药的产生是多种复杂的机制介导的，主要包括：(1)细胞膜糖蛋白增加药物的逆向转运和外排。这类蛋白包括：膜糖蛋白Pgp(由mdr1基因编码)，多药耐药相关蛋白MRP，肺耐药相关蛋白LRP以及乳腺癌耐药相关蛋白BCRP等。此类蛋白大多属于ATP结合盒蛋白家族(ATPbinding cassette，ABC)，通过结合、水解ATP将细胞内特定的药物底物泵出，从而降低胞浆药物浓度，导致耐药。(2)凋亡相关基因或蛋白表达失控，包括bcl-2凋亡抑制基因的异常激活、ras蛋白的异常活化、凋亡促进基因bax表达受抑以及Fas途径凋亡信号通路的改变等。最终使程序性细胞死亡失效或受抑，导致肿瘤细胞对以促进细胞凋亡为主要药理机制的一类化疗药物产生耐药。(3)细胞氧化和解毒酶系作用增强：如细胞色素酶P450、谷胱甘肽-S转移酶(glutathione S-transferase，GST)等表达增高或活性增强，加速细胞内各种药物的代谢，导致耐药。(4)DNA修复能力增强：如O6-甲基鸟苷DNA转移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT)，使肿瘤细胞对干扰DNA复制的一类化疗药物产生耐药。(5)某些药物的靶酶、靶蛋白表达下调导致耐药：如DNA拓扑异构酶II(TOPO II)下调导致肿瘤细胞对阿霉素、米托蒽醌、依托泊甙(VP 16)等的耐受、二氢叶酸还原酶(DHFR)表达下调导致对甲氨蝶呤(MTX)的耐药等。

研究还表明，细胞膜表面糖蛋白介导的药物外排被认为是大多数MDR肿瘤细胞发生耐药的主要机制。

1976年Juliano与Ling首先观察到具有MDR表型中国仓鼠卵巢细胞内药物积聚发生障碍，并且细胞膜上有一种分子量为170000的糖蛋白的过度表达，该MDR细胞对药物的摄入与亲代细胞无差异，而药物外排能力却明显增加。耐药性的产生是由于细胞膜Pgp的作用，并克隆了Pgp编码基因，即多药耐药基因(MDR1)。人MDR基因家族包括MDR1及MDR2。MDR1位于第七号染色体q21.1，是有功能耐药基因，MDR2为无功能耐药基因，但它常与MDR1一起扩增，与MDR1有同源性，其染色体位置与MDR1相邻。MDR1cDNA长4669bp，第179-3840bp之间为可读区，起始密码为ATG，共编码1280个氨基酸残基。人与鼠MDR1基因序列有高度同源性，二者区别集中在氨基端和羧基端的第一个跨膜区。此外，人MDR1基因与细菌转运蛋白基因也非常相似，由此推测MDR1基因是一个高度保守的基因家族。

基于对MDR1基因的上述推测，使得目前常用逆转耐药的构建方法也多针对MDR1基因及其产物Pgp，但是由于效果有限或毒副作用强，难以应用于临床。由于多药耐药表型的出现涉及多种机制、多个耐药相关基因及蛋白的改变，并且多种机制相互联系，各个耐药相关的基因、蛋白功能也不是单一一种，如Pgp可能还与凋亡的抑制、肿瘤干细胞的发生等有关等等，所以单纯针对某一种耐药机制研制的逆转剂效果必然是有限的。

目前的药物开发已经进入由靶点找药物的阶段，因此，发现在多药耐药中起关键作用的新基因，明确其调控机制，并且全面了解其介导耐药的机理，从而据此研制、设计靶向的干预方法，对于最终克服肿瘤的多药耐药表型的产生或逆转其耐药性有着至关重要的意义。

新型抗肿瘤化合物3-取代芳基氧化吲哚(以下简称PH II-7)，是本申请人合成并首先发现其具有抗肿瘤活性的作用。

发明内容