[发明专利]6-羟基-2-(4’-氨基苯基)苯并噻唑合成方法的改进

说明书

技术领域

本发明属于有机化学合成领域，涉及阿尔茨海默病显像剂前体化合物的制备方法。更具体的说，是述及阿尔茨海默病显像剂前体6-羟基-2-(4’-氨基苯基)苯并噻唑的制备方法。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)亦称老年性痴呆症，是一种常见的中枢神经系统退行性疾病，主要表现为进行性记忆力减退、认知功能障碍以及性格改变等症状。有关AD的发病机制，目前普遍认为是β-淀粉样蛋白(β-amylcidprotein，β-AP)病因学说。当人体患有AD时，大脑内部会出现过量的β-AP，而这些蛋白质会在患者大脑内部形成一种错误折叠的片状物，聚集在负责神经细胞间传导的突触表面，妨碍了神经元之间的正常通信，从而阻止了“记忆”的产生。老年斑的主要成分，由淀粉样前体蛋白(APP)经β-分泌酶剪切加工后生成，在AD发病中起核心作用。因此，如果能定量测定脑内淀粉样物质沉积物，将大大提高检测AD进展和评估治疗效果的能力。β-样淀粉斑块显像剂对于AD的早期诊断具有重要的临床意义。

¹¹C-6-OH-BTA常被用于PET显像中AD的定位诊断。6-羟基-2-(4’-氨基苯基)苯并噻唑是显像剂的合成前体，同时也具有抗癌，杀菌的作用。

文献J.Med.Chem.2003，46(13)：2740-2754报道，¹¹C-6-OH-BTA标记前体合成路线：

发明内容

本发明的目的是对文献报道的合成工艺条件和制备方法进行改进，提供一种阿尔茨海默病显像剂前体物2-(4’-氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑的新的制备方法，使之更加实用。

本发明的技术方案：

2-(4’-氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑的合成路线：

产物2，产物3，产物4的工艺与文献报道的相同，本发明采用氢碘酸，红磷为还原剂，与产物4加热回流反应3小时后，合成目标产物5。

本发明的有益效果：本发明合成2-(4’-氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑的路线，对文献报道的路线进行改进。采用一锅法将脱甲基和硝基还原一步完成得到目标化合物。简化了反应步骤，使用原料均为市售试剂，性质稳定，避免了文献中使用的三溴化硼和二氯化锡，三溴化硼为强腐蚀性液体，毒性大，性质也不稳定；二氯化锡还原后得到四价锡盐形成大量乳化液体，影响萃取分液，后处理很繁琐，本发明避免了这些步骤，步骤简单，后处理容易，本文得到的黄色固体，mp 264-267℃，其结构经过MS，HNMR得到确证。

附图说明：

附图1：6-羟基-2-(4’-氨基苯基)苯并噻唑分子结构图。

附图2：N-(4’-甲氧基苯基)-4-硝基苯甲酰胺¹H-NMR(DMSO)图。

附图3：N-(4’-甲氧基苯基)-4-硝基硫代苯甲酰胺¹H-NMR(DMSO)图。

附图4：6-羟基-2-(4’-氨基苯基)苯并噻唑¹H-NMR(DMSO)图。

附图5：6-羟基-2-(4’-氨基苯基)苯并噻唑质谱图。

具体实施方式

N-(4’-甲氧基苯基)-4-硝基苯甲酰胺(2)的合成

取化合物1(6.20克，0.05mmol)加入到75ml吡啶中，搅拌使完全溶解，分批加入对硝基苯甲酰氯(9.3克，0.05mmol)，待溶解完全，升温加热回流2小时后冷却，将反应液倒入150克的冰中，过滤，滤饼用水，5％的碳酸氢钠秩洗，再水洗至中性。干燥后得绿色粉末状固体，甲醇重结晶，干燥。得绿色固体10.0克(产率为73.5％)，mp 199-202℃；¹H-NMR(300MHz DMSO-d₆)δ：10.472(s，1H，-NH)，8.386(d，J＝8.5Hz，2H)，8.18(d，J＝8.4Hz，2H)，7.69(d，J＝8.6Hz，2H)，6.972(d，J＝8.4Hz，2H)，3.755(s，3H，-OCH₃)。