[发明专利]一种用于治疗阿尔茨海默氏病的抗原蛋白及蛋白基因

说明书

技术领域

本发明属于免疫技术领域，具体涉及一种用于预防与治疗阿尔茨海默氏病(老年 痴呆症)的重组抗原蛋白及编码这种重组抗原蛋白的融合基因。

背景技术

阿尔茨海默氏病(Alzheimer disease，AD)，又称为老年痴呆症，是一种神经 退行性疾病，其临床表现为精神症状的痴呆：如记忆减退甚至丧失，认知功能缺损和 行为迟缓甚至能力丧失等。AD的主要病理学特征是患者的脑内神经元外出现由42个 氨基酸构成的、具有神经毒性的β-淀粉样肽(β-amyloid peptide，Aβ或Aβ42，其 氨基酸序列参见Strooper BD，et al.An inflammatory drug prospect.Nature. 2001，64(6860)：159-160)的聚集体和由其进一步形成的淀粉样斑块，引起神经纤维 缠结和脑神经元凋亡，最终导致AD。目前认为Aβ42的纤维化和沉积被认为是AD发生 和发展的一个主要因素，因此减轻脑内Aβ42的负荷、阻止和逆转Aβ42的纤维化和 沉积已成为预防和治疗AD的一种有效方法。

临床上有多种针对AD治疗方法，但均未能取得令人满意的效果，仍然存在着只是 延缓某些症状却无法阻止痴呆发展的问题。1999年Schenk Schenk等提出了用Aβ42疫 苗清除Aβ42沉积来治疗AD的策略，开创了免疫治疗AD的新领域(Schenk D，et al. Immunization  with  amyloid-beta attenuates Alzheimer’s disease-like pathology in the PDAPP mouse.Nature，1999，400(6740)：173-177)。2000年Bard 和Janus的研究先后证明，抗Aβ42的抗体能有效阻止或逆转Aβ42聚集体和淀粉样斑块 的形成，并能中和Aβ42的细胞毒性，促进Aβ42的代谢，从而起到了预防和治疗AD的功 效(Bard F，et al.Peripherally administered antibodies against amyloid β-peptide enter the central nervous system and reduce pathology in a mousemodel of Alzheimer disease.Nat Med 2000，6：916-919；Janus C，et al.Aβ peptide immunization reduces behavioural impairment and plaques in a model of Alzheimer’s disease.Nature 2000，408：979-982)。然而，在随后的II期临床 试验中有5％的患者出现了免疫损伤(中枢无菌性脑炎和局部出血性脑血管病)，使得 以Aβ42为抗原的AD免疫治疗的临床试验被迫停止(Schenk D.Amyloid-beta immunotherapy for Alzheimer’s disease：the end of the beginning.Nat Rev Neurosci.2002，3(10)：824-8)。

之后众多的研究结果表明，临床试验中出现的免疫损伤是由细胞免疫应答引发的 免疫炎性反应所致(Lee M，et al.Abeta42 immunization in Alzheimer’s disease generates Abeta N-terminal antibodies.Ann Neurol.2005 Sep；58(3)：430-5； Lemere CA，et al.Novel Abeta immunogens：is shorter better？Curr Alzheimer Res.2007，4(4)：427-36)。Aβ42抗原肽上不同区域可能存在不同性质的表位：Aβ42 抗原肽的N端序列包含B细胞表位，能刺激B细胞产生保护性抗体以清除Aβ42；而C 端序列包含T细胞表位，激活T细胞诱发细胞免疫应答以至于产生了炎性反应，这构 成了免疫损伤的潜在性基础。此外使用全长的Aβ42作为免疫原，还存在着潜在的危 险，因为Aβ42本身就是致病因素，同时Aβ42作为一个小肽，分子量小于10000，免 疫原性也较差。