[发明专利]祛痰药盐酸美司坦原料L-2-氨基-3-巯基丙酸甲酯盐酸盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于制药技术领域，具体涉及制备黏痰溶解药盐酸美司坦的原料 药——L-2-氨基-3-巯基丙酸甲酯盐酸盐的方法。

背景技术

盐酸美司坦(药品名称)其化学名L-2-氨基-3-巯基丙酸甲酯盐酸盐， 是一种粘液溶解性祛痰药物。它通过其分子中的巯基(-SH)使痰液中粘蛋白 的-S-S-键断裂，使痰液的粘滞度迅速下降，从而使痰液易于咳出，主要用于 治疗因急慢性支气管炎、感冒等引起的痰液稠厚咳痰困难。以该原料药为活 性成分的盐酸美司坦片是目前临床常用的化痰止咳药物。盐酸美司坦的常规 合成方法主要有以下两种：①以L-半胱氨基酸为原料，先用氯化亚砜将其羟 基酰氯化，再与甲醇酯化同时成盐，生成盐酸美司坦；②以L-半胱氨基酸为 原料，在硫酸催化下同甲醇酯化，再与盐酸或氯化氢气体成盐，生成盐酸美 司坦。以上两种方法分别存在：酯化反应不完全；酯化产物巯基易被氧化； 产物与原料不易分离；催化剂易腐蚀生产设备等缺点。

发明内容

本发明的目的是提供祛痰药盐酸美司坦原料L-2-氨基-3-巯基丙酸甲酯 盐酸盐的一种制备方法，用于生产L-2-氨基-3-巯基丙酸甲酯盐酸盐，克服 该原料药现有制备方法存在的酯化不完全、巯基易被氧化、催化剂易腐蚀生 产设备、产物与原料不易分离等缺点。

本发明的L-2-氨基-3-巯基丙酸甲酯盐酸盐的制备方法是以工业标准 L-2-氨基-3-巯基丙酸的商品形式L-半胱氨酸、甲醇、氯化氢气体为原料， 以多聚磷酸为催化剂，以有机溶剂为结晶溶剂，制备步骤为：

1、将L-半胱氨酸、甲醇、多聚磷酸混合，前述混合原料用量比例关系 为每1g重量的L-半胱氨酸，用甲醇1-5ml，用多聚磷酸1.5-3g。混合物在 室温至80℃温度范围内搅拌反应1-6小时，进行酯化反应，得含L-2-氨基 -3-巯基丙酸甲酯的甲醇溶液。

2、在常温条件下向步骤1得到的L-2-氨基-3-巯基丙酸甲酯的甲醇溶液 中下通氯化氢气体至饱和，进行成盐反应，得含L-2-氨基-3-巯基丙酸甲酯 盐酸盐的甲醇溶液。

3、将步骤2得到的L-2-氨基-3-巯基丙酸甲酯盐酸盐的甲醇溶液加入到 温度-20℃-室温的有机溶剂中进行结晶，有机溶剂的用量为步骤2所得溶液 体积的2-5倍，完成结晶后过滤，滤出的固体再用结晶溶剂洗涤，干燥，得 L-2-氨基-3-巯基丙酸甲酯盐酸盐白色结晶性粉末。以上为基本技术方案。

本发明的方法中，步骤1中多聚磷酸最佳用量为L-半胱氨酸质量的3倍； 最适宜的温度为80℃；搅拌反应时间4小时。

步骤2中所述的通氯化氢气体至饱和，指的是流量计的流入速度和流出 速度相同，饱和溶液的颜色为淡黄色。

步骤3中所述的有机溶剂，优选乙酸乙酯；所述结晶溶剂体积，优选为 反应液体积的3倍；所述冷却结晶温度，优选-20℃-0℃；所述结晶时间， 优选12小时；所述干燥温度，优选60℃。

本发明的积极效果是：直接采用L-半胱氨酸和甲醇为原料，多聚磷酸为 催化剂，在常温、常压下一步完成酯化反应。用多聚磷酸催化代替硫酸或氯 化亚砜作为催化剂，在常温下在L-2-氨基-3-巯基丙酸甲酯的甲醇溶液中通 氯化氢气体成盐，再在有机溶剂中结晶，制备出L-2-氨基-3-巯基丙酸甲酯 盐酸盐，操作简单，安全，无污染，不腐蚀设备，收率高。成品经一步 结晶即可，不用反复重精制，合成成本较低。

本发明所得产物的分析确认

为确证按本合成工艺合成的盐酸美司坦原料药具有L-半胱氨酸甲酯盐酸 盐的组成和结构，分别采用德国Vario EL型元素分析仪，德国Bruker Vertex-70型红外光谱仪，600MHz超导核磁共振谱仪(TMS为内标，氘代DMSO 为溶剂)，测定了供试品的C、H、N元素组成，红外光谱及¹HNMR谱与对照品 比较对供试品的组成及结构进行了表征。

1.样品及对照品

对照品L-半胱氨酸甲酯盐酸盐购自北京百灵威化学技术有限公司。测试 用样品为实例1和实例2产品，命名为供试品1和供试品2。测试前对照品 和供试品均经过60℃真空干燥箱干燥至恒重。

2.对照品及供试品的元素分析数据

对照品及两个供试品的C、H、N元素分析数据列于表1。

表1对照品及供试品的元素分析结果