[发明专利]一种西他沙星滴眼剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及新的氟喹诺酮类抗菌制剂，具体地说是一种西他沙星滴眼剂及其制备方法。 

背景资料 

据统计，目前在所有的眼科门诊就诊患者中，约80-90％属于外眼感染，氯霉素、利福平滴眼剂等老产品由于抗感染作用较弱，仅限于对轻度结膜炎和砂眼的治疗。自从1962年喹诺酮类抗菌药的问世以来，在治疗结膜炎、角膜炎、角膜溃疡、睫状体炎，泪腺炎等常见多发病，发挥了显著的疗效。特别对较为严重的细菌感染性炎症，优势特别明显。但近年来随着他们在临床中的广泛应用及使用剂量的不断增加，细菌耐药性的问题表现越来越明显。 

西他沙星(sitafloxacin)是由日本第一制药三共株式会社(Daiichi Sankyo)研发的氟喹诺酮类广谱抗菌剂，化学名为7-[(7S)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-cis-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，分子式为C₁₉H₁₈ClF₂N₃O₃，分子量为409.81，结构式如下所示： 

西他沙星属N-1-氟代环丙基喹诺酮类药物，体外抗菌活性的研究证明，具有广谱抗菌作用，不仅对革兰阴性菌有抗菌活性，而且对革兰阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌)、厌氧菌(包括脆弱类杆菌)以及支原体、衣原体等具有较强的抗菌活性，对许多临床常见耐氟喹诺酮类菌株也具有良好杀菌作用。西他沙星含有一个顺式(1R，5R)-2-氟代环丙胺基团，显示其具有良好的药代动力学特性，且不良反应少，其体外抗菌活性较大多数同类药物明显增强。动物毒性研究表明该化合物没有其他4-喹诺酮类药物所常 见的中枢神经系统不良反应。西他沙星在各组织中的分布广泛且它在除中枢神经系统外的大多组织中的药物浓度均高于血清药物浓度。因此，西他沙星可用于治疗呼吸道、泌尿生殖道、腹腔和皮肤软组织等单一或混合细菌感染、特别是在严重细菌感染、复发或爆发性感染及疑为耐药菌株引致感染病例治疗中扮演重要角色。 

西他沙星临床用其一水合物，西他沙星水合物50mg片剂和10％细粒剂已于2008年6月在日本首次上市，用于治疗严重难治性细菌感染。虽然公开日为2009年3月18日，公开号为CN101385716的发明专利公开了西他沙星颗粒及其制备方法，但是目前国内外没有西他沙星滴眼剂研制与报道，而且滴眼剂属于外用药，其作用的部位与作为内服用的颗粒剂完全不同。 

发明内容

本发明的目的就是针对现有技术的缺陷，提供一种西他沙星滴眼剂及其制备方法，以达到安全、有效治疗眼科感染疾病的目的。 

为了达到上述目的，本发明采用如下技术方案：将西他沙星与附加剂溶于注射用水中制成水溶性溶液或将西他沙星与附加剂制成以粉末、颗粒、块状物、片状物的形式包装，临用前用注射用水溶解形成澄明溶液。 

在实施本技术方案的试验过程中，我们发现西他沙星在水中溶解度极低，需要通过试验加入助溶剂来增加溶解度。同时西他沙星的含水溶液也不稳定，特别是在对光照和热的环境下更加不稳定。西他沙星的含水溶液随时间的推移会产生一定的降解杂质，降解杂质的存在会影响该制剂的毒理学特性。 

为了解决这一技术难题，通过反复试验研究，我们经过多年研究筛选出以下技术方案：它由下述的原辅料组分混合而成：每支成品每毫升含有西他沙星1～5mg，抗氧剂0.1～5mg、金属络合剂0.05～0.4mg、助溶剂1～40mg、渗透压调节剂1～20mg、抑菌剂0.13～5mg、表面活性剂0.1～1.3mg。 

本发明比较好的技术方案是：上述成品中每支每毫升还含有增粘剂0.2～0.5mg。 

本发明技术方案还可以是由下述的原辅料组分混合而成。每支成 品每毫升含有西他沙星1～5mg，抗氧剂0.1～5mg、金属络合剂0.05～0.4mg、助溶剂1～40mg、渗透压调节剂1～20mg、抑菌剂0.13～5mg、表面活性剂0.1～1.3mg、增粘剂0.2～0.5mg、膨胀剂20～150mg。 

优选的技术方案是：每支成品每毫升含有西他沙星2mg，抗氧剂0.8mg、金属络合剂0.25mg、助溶剂3.2mg、渗透压调节剂11mg、抑菌剂0.66mg、表面活性剂0.65mg、增粘剂0.35mg、膨胀剂140mg。