[发明专利]一种抗肿瘤药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗肿瘤药物组合物，具体涉及一种主要用于非小细胞肺癌药物治疗联合用药的药物组合物，也可用于黑素瘤、纤维素瘤、血管内皮瘤、肾细胞癌等肿瘤治疗的联合用药，属于医药领域。

背景技术

1971年，Folkman首次提出“肿瘤依赖血管生成”的学说，即肿瘤细胞通过血管供应方式获得生长所需的营养，同时血管也为肿瘤转移提供了通道。因此，抑制肿瘤新生血管形成可以成为治疗肿瘤的一种新的方法(Haining Tan等，JBiochem 2008)。血管内皮抑素(Endostatin)是1997年哈佛大学的O’Reilly等发现的一种强有力的血管新生抑制因子，其化学本质上是胶原XVIII的一个片段，可以通过抑制肿瘤血管的生成从而抑制肿瘤的生长，而且作为一种内源物质，几乎没有毒副作用和药物抵抗作用(O’Reilly MS等，Cell 1997；88(2)，277-285)。ThomasBoehm等人的动物实验表明，血管内皮抑素可以抑制小鼠肺癌，纤维肉瘤和黑色素瘤的生长甚至消除了肿瘤(Thomas Boehm等，Nature，1997；390(27)，404-407)。2000年，罗永章教授更改了其血管内皮抑素上的七个氨基酸序列，使其结构更加稳定，使其成为临床药物成为可能。这种重组血管内皮抑素(即恩度)已开发为一种新的抗肿瘤药物，正处于临床II期试验阶段，但是作为一种蛋白质药物，其结构的不稳定性严重影响了其疗效。人体生理环境中的一些不稳定因素(如局部过酸，尿素浓度增加等)会造成血管内皮抑素的变性及聚集，而影响其生物功能。由于其结构的不稳定性和较短的半衰期，需要较高的剂量才能达到和维持临床疗效，且价格昂贵，这些都限制了血管内皮抑素的大规模临床应用。设法缓解血管内皮抑素的变性反应，增强其结构稳定性并提高其临床疗效具有十分重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于弥补现有技术的不足，提供一种抗肿瘤药物组合物，该组合物配方合理，体内稳定性高，疗效显著。

实现本发明目的的技术方案是：一种抗肿瘤药物组合物，该组合物是将40～80份规格为5mg/3ml的恩度注射液和20～60份甘油混匀，于低温离心机中在4℃～室温条件下以1000～5000转/秒充分离心，取上清液所得到，该组合物pH值为5.5±0.5。

所述肿瘤为非小细胞肺癌、肾细胞癌、黑素瘤、纤维素瘤和血管内皮瘤。

重组人血管内皮抑素是一种球蛋白，它的二级结构中有两个α螺旋结构，而且有两对二硫键，这两对二硫键对稳定它的空间构象起着至关重要的作用。本发明通过研究发现甘油能够保护重组人血管内皮抑素蛋白的二级结构和分子构象，从而增强其稳定性、保护其生物学活性，此外，甘油作为一种多元醇并不影响溶液的pH值和介电常数。

综上所述，本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：

1.本发明的抗肿瘤药物组合物能有效地提高有效成分的稳定性，使之能在体内复杂环境下仍然具有生物学活性。通过荧光淬灭光谱分析和圆二色光谱分析(图1和图2)，抗肿瘤组合物与恩度相比，能在更酸的环境下保护有效成分蛋白的二级结构和分子构象。通过流式细胞仪分析，抗肿瘤药物组合物比恩度能在更酸的条件下保护有效成分蛋白的生物学活性。

2.本发明的药物组合物能有效提高药物的抗肿瘤效应。在动物实验中，注射抗肿瘤药物组合物组和单纯恩度组的荷瘤鼠的肿瘤体积与对照组相比都有显著降低；抗肿瘤药物组合物组和单纯恩度组相比，给药21天后肿瘤体积减小有显著性差异(P＜0.05)，说明本发明药物组合物能更有效的减小荷瘤鼠的肿瘤体积。

附图说明

图1-A为恩度的有效成分蛋白的酸滴定荧光光谱图，其中，曲线1～8分别代表pH浓度为1.0、1.5、2.0、2.5、3.5、4.0、4.5、5.5时所得光谱；

图1-B为实施例2抗肿瘤药物组合物的有效成分蛋白的酸滴定荧光光谱图，其中，曲线1～8分别代表pH浓度为1.0、1.5、2.0、2.5、3.5、4.0、4.5、5.5时所得光谱；

图1-C为实施例3抗肿瘤药物组合物的有效成分蛋白的酸滴定荧光光谱图，其中，曲线1～7分别代表pH浓度为1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、5.5时所得光谱；

图1-D为恩度与实施例2抗肿瘤药物组合物的参数A对比分析图，参数A代表365nm处的荧光强度与320nm处的荧光强度的比值(其中pH5.5处恩度的参数A的值设定为1)，其值能反映蛋白的构象变化程度。