[发明专利]多糖类大分子顺磁性金属配合物及其合成方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于医药学、化学技术领域，具体的是涉及一类多糖类大分子顺磁性金属配合物 及合成方法和用途，具体说是以多糖类大分子为载体，侧链含有开链的或环状的多氨多羧酸 化合物的配体与顺磁性金属离子作用形成的多糖类大分子顺磁性金属配合物及其合成方法和 用途。

背景技术

磁共振成像是一项先进医学影像诊断技术，磁共振成像造影剂是这一技术的重要组成部 分，可缩短成像时间，用来提高成像对比度和清晰度。(Chem.Rev.，1987，87，901)。

现在临床常用磁共振成像造影剂如马根维显Magnevist(Gd-DTPA)在体内存留时间短， 不具有组织或器官选择性或靶向性。目前国际上磁共振成像造影剂的重要研究方向之一是高 分子化和器官、组织靶向性的造影剂(Radiology，1997，203，297)。其中器官靶向性造影剂 可使造影剂富集于特定的器官或组织，持续时间较长，从而实现靶向成像，提高成像对比度 和清晰度，造影效果好，用药量低，毒性小。这类造影剂主要用于肝、胃、肺、脾、肿瘤等 器官或组织的造影。如国外已进入临床试验的亲肝胆的造影剂Gd-EOB-DTPA，Gd-BOPTA， Gd-DPDP。

淋巴系统是人体的重要防卫体系，也是一个与心血管系统密切相关的网状液体系统。人 体发生感染等疾病时，通常淋巴系统首先产生反应，如淋巴结肿大疼痛等。磁共振成像用于 淋巴系统靶向诊断，可较早地发现微小病灶，提高人体疾病的鉴别、诊断和治疗水平。

大分子造影剂，与马根维显等小分子MRI造影剂相比，前者分子尺寸较大，透过毛细血 管速率较慢，分子的旋转速率较低，能提高弛豫率，减少用药量，降低毒性。而且借助多糖、 多肽、抗体、维生素等分子的特殊生化性质可使造影剂富集于特定组织，从而实现靶向成像， 提高成像对比度和清晰度。国外研究的大分子造影剂大多是将小分子MRI造影剂偶联到天然 或合成的大分子载体上形成的，如白蛋白-Gd-DTPA，聚赖氨酸-Gd-DTPA以及以聚乙二醇单甲 醚改性的聚赖氨酸-Gd-DTPA。

发明内容

本发明的目为了克服现有大分子造影剂存在的缺点，提供一类多糖类大分子顺磁性金属 配合物及其合成方法和用途，用开链的或环状的多氨多羧酸化合物进行结构改造，通过酰胺 键或其它类型的间隔基引入多糖类大分子表面胺基，从而合成大分子造影剂配体；然后将造 影剂配体与顺磁性金属离子配合，配体期望获得弛豫率高，亲水性好，对淋巴系统、心血管 系统具有靶向性的新一类实用大分子磁共振成像造影剂。

多糖类大分子顺磁性金属配合物，其具有以下列结构：以多糖类大分子作为载体，侧链 含有开链的或环状的多氨多羧酸化合物的配体化合物与顺磁性金属离子作用形成的顺磁性金 属配合物，顺磁性金属离子为原子序数为21到29、42、44或57到71的金属元素的+2或+3 价离子，所述的配体化合物具有式1的化学结构式

式1

其中B为COO^-、CH₂OH、NH₂、CH₂OSO₃^-、CH₂OPO₃^-或OA；C为NHC(＝O)CH₃、OH、CH₃、OCH₃、NH₂、 OSO₃^-、NHSO₃^-、OPO₃^-或OA；D为NHC(＝O)CH₃、OH、CH₃、OCH₃、NH₂、OSO₃^-、NHSO₃^-、OPO₃^-或OA； A为具有式2或式3代表的化学结构式：

式2

式3