[发明专利]3α-羟基-2β-胺基-5α-雄甾-17-酮化合物的合成方法

说明书

技术领域：

本发明涉及3α-羟基-2β-胺基-5α-雄甾-17-酮化合物的合成方法，属于有机合成的技术领域。

技术背景：

3α-羟基-2β-胺基-5α-雄甾是一个特别重要的家族，它包括大量的天然和合成的生物活性物质。胺基甾体药物在临床许多领域都有着广泛的应用。

白血病的发生发展与细胞增殖和分化之间的平衡失调有关，表现为增殖失控而分化受阻。传统的白血病治疗着眼于杀伤细胞进而抑制增殖，这种疗法通常在杀伤肿瘤细胞的同时对正常的造血细胞产生抑制。而用药物诱导肿瘤细胞分化是治疗白血病的新途径。近年来的研究发现，甾体类化合物对正常细胞的生长代谢以及肿瘤细胞的增殖、分化起重要的调节作用。特别地，最近研究发现，一系列含2β-哌嗪结构的胺基甾体类化合物能有效地抑制白血病细胞系WEHI-3B和HL-60的增殖，并诱导其向单核巨噬细胞分化((a)He，Q.；Na，X.Leukemia Research，2001，25(6)，455-461.(b)Roy，J.；DeRoy，P.；Poirier，D.Journal of Combinatorial Chemistry，2007，9(3)，347-358.)。

含2β-吗啉结构的胺基甾体被证明拥有麻醉活性，由于具有良好的水溶性，它们中的一些化合物被认为是有前途的水溶性静脉注射麻醉剂((a)Sneyd，J.R.；Wright，P.M.C.British Journal of Anaesthesia，1997，79(4)，427-432.(b)Anderson，A.；Boyd，A.C.Journal ofMedicinal Chemistry，1997，40(11)，1668-1681)。

甾体骨架具有良好的刚性结构，在不同位点引入胺基结构，为研究甾类系列神经肌肉阻断剂的构效关系提供了很好的方法。在过去的四十多年中，这些研究在制造高活性和高选择性药物上获得了巨大的成功，先后有多个胺基甾类肌松药物上市。这些药物都具有两个类似乙酰胆碱的结构单元：一个分布在A-环，胺基在2β-位；另一个分布在D-环，胺基在16β-位((a)W.R.Buckett，C.L.Hewett and D.S.Savage，J.Med.Chem.，1973，16，1116；(b)Z.Tuba，S.Maho and E.S.Vizi，Curr.Med.Chem.，2002，9，1507；(c)C.Lee，Pharmacol.Therapeut.，2003，98，143；(d)L.Gyermek，Med.Res.Rev.，2005，25，610；(e)D.P.Zlotos，Mini-Rev.Med.Chem.，2005，5，595.)。但是A-环的乙酰胆碱样结构在生理活性上非常特殊，除与D-环共同构成神经肌肉阻断作用的药效团外，该结构还具有毒蕈碱样(M样)活性，从而产生M样受体亚型结构相关的抑制效应，主要表现为支气管痉挛、组胺释放及心血管系统的副作用。而正是支气管痉挛的副作用导致了新药瑞库溴铵在上市不久后的退市。该事件对该类药物的新药研发具有深刻的启发意义，A-环的乙酰胆碱样结构所产生的不良反应需要给予足够的关注和考虑。A-环特殊的生理活性促使药物科学家们还在不断的合成和测试大量具有不同A-环2β-胺基结构的新化合物。

3α-羟基-2β-胺基-5α-雄甾化合物是上述三类活性物质的重要中间体，其合成可以归属于邻位β-胺基醇的合成范畴。而环氧化物直接胺解的方法广泛应用于β-胺基醇的合成，因而它是非常有价值的合成策略。光学纯形式的环氧化物一般通过相应的烯合成，而在合适的条件下，环氧化物与不同的亲核试剂反应可以获得高度区域选择性和反向立体特异性的开环产物。

甾体β-胺基醇的合成比简单结构的β-胺基醇的合成更难实现。尽管有关甾体环氧化合物胺解的研究连续不断地被报道出来，但都没能克服产率低、反应时间长、对芳香胺反应性低、毒性试剂、高压、湿度/空气敏感、或使用价格昂贵的催化剂等缺点。