[发明专利]姜黄素-4-含氮类衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一类姜黄素的结构类似物，特别是涉及姜黄素-4-含氮类衍生 物和它们的盐、其制备方法以及它们用于抗菌性多功能染料和光敏材料，农 用及兽用杀菌和杀虫，医药用杀菌、抗炎和抗肿瘤等方面的用途。

背景技术

姜黄作为传统药物已使用了上千年。它主要用于治疗内外伤、肝病(特 别是黄疸)、解毒、关节疼痛(类风湿性关节炎)等。姜黄素[1，7-二(4-羟基 -3-甲氧基)苯基-1，6-庚二烯-3，5-二酮]是中药姜黄的主要成分。姜黄素又是一种 食用色素，研究发现，其具有广泛的生物活性，如抗氧化、抗癌、降血脂、 抗菌以及抑制HIV-1整合酶活性。

近年来，药物化学和药理学研究发现姜黄素具有抗炎、抗肿瘤、抗血管 生成、抗突变、抗菌、抗病毒、抗氧化和神经保护等多种药理作用；姜黄素 的抗血管生成作用包括体外抑制血管内皮细胞增殖和体内抑制毛细血管生成 和增长；其抗炎活性包括对巨噬细胞释放多种炎症因子的抑制。还因姜黄素 的低分子量、毒性小，被认为是非常安全的、理想的化学治疗药物之一，但 是，在新的研究中发现姜黄素水溶性差，在体外容易被氧化，口服给药的姜 黄素吸收率很低，大部分在胃肠道内被代谢，因而其体内的生物利用度低。 为了充分利用其药物安全性，增加其抗菌、抗肿瘤、杀虫等活性，以姜黄素 为先导化合物，通过进行结构修饰合成姜黄素衍生物，以及对其进行的大量 评估和筛选研究，正成为当前新药研究的热点之一。

目前在姜黄素各种构效关系的研究中，有影响力的主要有：

一、通过姜黄素酚羟基和β-二酮部分产生质子自由基，以阻断体内的氧 化自由基反应，从而起到抗氧化作用；二、酚羟基的抗氧化活性主要是由于 芳环上的羟基质子供体可以阻断自由基链式反应；三、β-二酮部分的活性主 要由中间亚甲基的质子容易失去而产生的。因此，目前姜黄素的改性主要在 这两个基团上：1，7-位芳环取代基的位置和种类，β-二酮结构的变化及4- 亚甲基上的取代。以下将有代表性的公开文献列举如下：CN 16464734； WO2003/088927；Liebigs Ann.Chem.，1557-1569(1985)；Roughley J.Chem.Soc. Perkin I.2379-2388(1973)；Ishida，Cancer Lett.，159，135-140(2000)；J.Med. Chem.，49，3963-3972(2006)；CN 101003470A(2007)；J.Bioorg.Med.Chem.， 2894-2902(2008)；WO 017874 A2(2009)。

通过大量的文献和专利查阅，我们发现姜黄素结构中的活性基团是酚羟 基和β-二酮基团。本发明的目的就在于提供一类以姜黄素为先导物，通过在 4-亚甲基上引入有生物活性的含氮基团制备得到了新颖的姜黄素-4-含氮类衍 生物。

发明内容

一种姜黄素-4-含氮类衍生物或其药学上可接受的盐如式(I)或式(II)所 示：

式(I)所示的化合物是4-位亚甲基上引入羟亚氨基得到的衍生物，其中当 R₁为氢、烷基或卤代烷基时，R₂则为氢、烷基或酰基；

式(II)所示的化合物是4-位亚甲基上发生曼尼希(Mannich)反应得到的 衍生物，其中当R₃为氢、烷基或酰基时，R₄则为氢、烷基或芳基，R₅为烷基 氨基、卤代烷基氨基、吗啉基或N-烷基六氢吡嗪基。

所述烷基是指C₁-C₈烷基，其可以是直链的、支链的或环状的，以及饱和 的或不饱和的。如甲基、乙基、异丙基、烯丙基或四氢呋喃-2-基等。

所述芳基是指苯基，一元取代苯基或多元取代苯基，如对氯苯基、对甲 苯基或2，4-二氯苯基等。

所述卤代烷基是指直链的、支链的或环状的，以及饱和的或不饱和的卤 代烷基链，如三氟甲基、三氯甲基、氯乙基或溴乙基等。

所述烷基氨基是指单取代或二取代的直链的或支链的烷基氨基，或者是 环状的烷基氨基链，以及饱和的或不饱和的烷基氨基链，如二甲基氨基、二 乙基氨基或哌啶基等。