[发明专利]非布司他的晶体、制备方法及在药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及要用化合物非布司他的一种新的晶体(M型)、其制备方法，以及在相关药物中的应用。

背景技术

非布司他(FEBUXOSTAT)，即结构如式(I)所示的2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸，是新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂，目前临床上主要用于治疗痛风等因尿酸过高所致的病症。

公开号为CN1275126A的中国专利文献中公开了非布司他有多种晶型(A、B、C、D、G)和无定形化合物，主要是以甲醇-水或异丙醇-水为溶剂制备得到。

为解决非布司他在水中溶解度低的问题，公开号CN1970547A中国专利文献又报道了该化合物的H、I、J三种晶型及其制备方法，该晶型主要是以乙腈或丙腈为溶剂制备得到的，其平均粒径为1～50μm，主要是考察和提高其稳定性。

此外，公开号CN101085761A的中国专利文献也报道了一种以提高非布司他溶出度为目的的微晶及其组合物，该微晶是由乙酸乙酯为溶剂制备得到的，但试验显示，其溶出度结果仍具有不够满意和有待提高之处，以充分满足和提高应用效果需要。

发明内容

针对上述情况，本发明首先将提供一种非布司他的新晶体，还将提供该晶体的制备方法，并进一步提供该晶体在相关药物、特别是在目前主要用于治疗痛风等尿酸过高所致病症药物中的应用。

本发明的非布司他晶体(简称为M型晶体)，是其X射线粉末衍射图的反射角2θ在约为2.98°，5.84°，11.19°，14.04°，14.54°，16.75°，18.47°，20.81°，22.72°，24.34°和25.62°处有特征吸收峰，其中在约11.19°、2.98°和5.84°处的分别为三个最强吸收峰。

此外，本发明上述非布司他M型晶体的红外光谱图中在大约3425cm^-1，2964cm^-1，2873cm^-1，1689cm^-1，835cm^-1，815cm^-1，765cm^-1，729cm^-1处有特征吸收峰。

进一步的试验显示，用激光衍射法测定的本发明上述非布司他M型晶体，其粒径分布范围0.5～50μm，统计粒径D₉₀＜40μm，平均粒径＜20μm，并且具有理想的溶解速率，有利于药物的吸收和生物利用度的提高。

本发明上述非布司他M型晶体的制备，是将非布司他原料以甲苯为溶剂进行重结晶，得到所说的晶体。析晶时降低温度，对结晶的充分析出通常是有利的。试验显示，一般情况下采用将非布司他原料按克/毫升的比例为1∶(2～50)的量用甲苯溶解后，通过降温使晶体析出并得到该晶体，结果都是较为满意的。特别是，根据热溶解冷析出的原理，更优选的方式是使非布司他原料在甲苯中，以加热至不高于甲苯回流温度的加热条件下(例如60℃～110℃)溶解后，降温至-5～30℃使晶体很快析出，分离得到所说的晶体，可以进一步减少甲苯溶剂的用量和/或提高所说M型晶体的收率。

以有效治疗量的本发明上述M型晶体非布司他化合物为有效药物成分，与药学中可以接受的辅助成分配合，如赋形剂、粘合剂(羟丙基甲基纤维素、轻丙基纤维素、聚乙烯毗咯烷酮、淀粉浆、聚乙烯醇、微晶纤维素、水、乙醇-水溶液等中的至少一种)、填充剂(乳糖、甘露醇、木糖醇、淀粉、预胶化淀粉、玉米淀粉、微晶纤维素、山梨醇等中的至少一种)、稀释剂、压片剂、润滑剂(硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、棕桐酸、硅酸铝、硬脂酞胺、滑石粉，二氧化硅等中的至少一种)、崩解剂(低取代轻丙基纤维素、交联聚乙烯毗咯烷酮、聚乙烯毗咯烷酮、淀粉、微晶纤维素、梭甲基纤维素钠等中的至少一种)、着色剂、调味剂、稳定剂等，按照相应剂型的常规加工、制造方式(例如目前已有广泛使用的湿法制粒压片，粉末直接压片、制粒后装胶囊等)，即可以制备成可供临床使用的相应药物组合物，特别是不同形式的口服制剂药物，如常用的素片或糖衣包片等片剂(包括缓释片、口含片、口腔崩解片、咀嚼片、泡腾片、分散片、控缓释片等)，胶囊，颗粒等制剂形式。

所说的有效治疗量一般可为每天10～200mg，优选为40～120mg。试验显示，所说药物组合物优选采用为每制剂单位(片、粒等)中含有40mg、80mg或120mg的非布司他成分，都可以具有优异的溶出特性，在900m毫升pH 7.2的磷酸盐缓冲溶液介质中，5分钟和35分钟内的溶出率分别为≥45％(w)和≥95％(w)。