[发明专利]取代苯酚的甲缩醛磷酸盐麻醉镇静药用化合物及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及的是一种取代苯酚的甲缩醛磷酸盐麻醉镇静药用化合物及制备方法。

背景技术

式(II)所示结构的2，6-二异丙基苯酚(丙泊酚)是一种常用的具有镇静、催眠、麻醉等作用的药用化合物，在临床麻醉和ICU镇静等已有广泛应用。该化合物为烷基酚的衍生物，具有高脂溶性，室温下为油状，不溶于水。

1977年Kay和Rolly首次报道了式(II)结构的丙泊酚用于麻醉诱导的临床试验。其早期临床制剂为以16％聚氧乙基蓖麻油溶液(cremophor EL)为增溶剂制成的1％的2，6-二异丙基苯酚水溶液。该制剂因在临床应用中存在一些问题而被淘汰。1983年改为了现在临床上仍在使用的含1％的2，6-二异丙基苯酚(w/v)、10％大豆油(w/v)、2.25％甘油(w/v)、1.2％纯化卵磷脂(w/v)的2，6-二异丙基苯酚的乳剂，实际上这是一种含药的脂肪乳，目前在许多国家都有着广泛的临床应用。然而，该制剂在临床应用中依然存在不少问题。除了产生与药物剂量相关的血压下降、心率减慢、呼吸暂停等药理学的不良反应外，其他的不良反应主要与该制剂以脂肪乳剂为载体的制剂有关，。-如引起注射部位疼痛、血栓性静脉炎、高脂血症、潜在的致命性细菌感染、长期输注时输液管线的破裂和堵塞、过敏反应以及丙泊酚输注综合征(propofol infusion syndrome)等等。

因此，对式(II)结构的丙泊酚在制剂方面的研究仍然在继续。其中，寻找水溶性的式(II)类似物(analogues)和/或水溶性式(II)化合物的前药(Prodrug)是主要的研究方向之一，并以水溶性式(II)化合物的前药最有前景。

式(III)结构的丙泊酚磷酸酯二钠盐是丙泊酚的水溶性前体药物，可通过注射方式等进入人体很快释放出丙泊酚产生镇静催眠或麻醉作用，在美国专利US6204257B1、US6451776B2、US6872838B2，WO03059255及公开号为CN1357000A的中国专利等文献中均已有报道。但由于该式(III)的丙泊酚磷酸酯二钠盐在制备中的吸湿性较强，导致了难以控制其水分的含量及制定其质量标准上的困难。

发明内容

针对上述情况，本发明将提供一种取代苯酚的甲缩醛磷酸盐麻醉镇静药用化合物，特别是一种新形式的丙泊酚磷酸酯二钠盐的水溶性前体药用化合物，以及该化合物的制备方法，以达到满意解决式(III)化合物因吸湿性较强导致的难以控制其水分的含量及制定其质量标准上的困难的问题。

本发明所说的该取代苯酚的甲缩醛磷酸盐麻醉镇静药用化合物，为在式(I)所示的分子结构中含有1-10个结晶水的2，6-二异丙基苯酚甲缩醛磷酸酯二钠盐水合物，即丙泊酚磷酸酯二钠盐水合物：

式中的X为1～10的整数，更常用的是X＝1～4。

本发明上述丙泊酚磷酸酯二钠盐水合物的制备，可以将来源于目前已有文献报道和/或使用方法的式(III)结构的2，6-二异丙基苯酚甲缩醛磷酸酯二钠盐完全溶于水中后，加入水溶性有机溶剂，使结晶充分析出沉淀并分离得到，必要时可按通常方式配合冷却降温的操作，以利析晶完全。所说的水溶性有机溶剂可以包括如甲醇、乙醇、异丙醇等常用的C_1-3醇类溶剂、丙酮等常用的酮类化合物、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜等，但并非仅限于此，其中以异丙醇或丙酮为优选。得到的式(I)结构的2，6-二异丙基苯酚甲缩醛磷酸酯二钠盐水合物可以直接用于后续的药物制剂中。

试验结果显示，上述制备过程中，第一步对(III)结构丙泊酚磷酸酯二钠盐的溶解时，从室温至沸点间温度变化的影响并不显著，因此对溶解时的操作温度并无过多要求。将水溶液与所说的水溶性有机溶剂混合，即会有结晶析出。结晶操作时是采用将水溶液加入所说的有机溶剂，或是将所说的有机溶剂加入水溶液中，都是允许的。通过改变所说水溶性有机溶剂的种类和/或使结晶析出时的混合方式等，可以改变和调整本发明所说水合物中的结晶水含量。

进一步的试验显示，在进行所说的溶解和结晶时，使式(I)的丙泊酚磷酸酯二钠盐水合物能较满意地结晶析出，2，6-二异丙基苯酚甲缩醛磷酸酯二钠盐、水及水溶性有机溶剂的摩尔用量比在1∶(2～5)∶(10～50)范围内都可以有较好的结果，其中使用异丙醇或丙酮时，2，6-二异丙基苯酚甲缩醛磷酸酯二钠盐、水及水溶性有机溶剂的优选摩尔比可以为1∶2∶15。

作为批量制备，本发明上述丙泊酚磷酸酯二钠盐水合物每摩尔的含水量为5％～35％，常用的含水量范围一般可以为5％～15％。