[发明专利]恒河猴痫性发作模型及其药物筛选方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种恒河猴痫性发作动物模型，具体地，是马桑内酯在制备恒河猴痫性发作模型中的应用。

背景技术

痫性发作(epileptic seizures或seizures，癫痫发作)是大脑神经元异常放电引起的发作性脑功能异常。发作大多短暂并有自限性，由于异常放电所累及的脑功能区不同，临床可有多种发作表现，包括部分性或全面性发作，具体表现为运动、感觉异常，或是行为认知、植物神经功能障碍。全面性发作和复杂部分性发作，往往伴有程度不同的意识障碍。

癫痫是神经元的过度同步异常放电，其发生机制主要是脑内兴奋与抑制机制失衡，即一方面是脑内兴奋机制增强，一方面是抑制机制减弱。前者通过脑内兴奋性氨基酸介导，主要有谷氨酸和天冬氨酸，它们合成后贮存与神经末梢的囊泡内，依赖钙离子释放，释放后与突触后膜N-甲基-D-天门冬氨酸盐(NMDA)受体结合后，打开离子通道，钠离子、钙离子内流产生去极化。后者通过抑制性氨基酸r-氨基丁酸(GABA)介导，GABA释放出来与其受体结合后，氯离子通道打开，氯离子内流使突触后膜超极化。目前癫痫的动物模型按照发作情况被分为两类，一类是痫性发作的动物模型，即急性模型，指单次实验操作诱发的一次性急性发作，一类是癫痫发作的动物模型，即慢性模型，指维持一段时间反复自发性发作，模拟人类癫痫发作的临床和脑电图特征，按照发作表现分为：急性单纯部分性发作，慢性单纯部分性发作，复杂部分性发作，全面强直阵挛发作，失神发作，癫痫持续状态，难治性癫痫；按照发生机制分为：遗传性癫痫模型，癫痫免疫模型，外伤性癫痫模型，皮质发育障碍动物模型；按照制备方法分为：化学药物模型，金属植入，电刺激等。难治性癫痫病因和发病机制复杂，发作无预见性，发作程度难以控制。目前主要通过建立难治性癫痫动物模型探讨其发病机理、耐药机制以及筛选鉴定新的抗癫痫药物。Loscher(Loscher W.Animal models ofintractable epilepsy.Prog Neurobiol。1997，53：239-258.)提出耐药性癫痫模型应具备以下特点：(1)发作类型与临床耐药性癫痫的发作类型相似；(2)模型具有脑部的阵发性异常放电，并可以从电生理方面评价药物疗效；(3)AED不能满意控制其发作；(4)模型动物能存活较长时间。

国际上唯一被认可的耐药性癫痫模型是由Loscher等建立的大鼠耐苯妥英钠杏仁核电点燃模型，但是该模型的缺点是：操作复杂，动物不易饲养，点燃率低，容易死亡，耐药谱窄，对大鼠脑组织有机械损伤。研究得比较多的颞叶癫痫模型为海人酸模型和匹罗卡品模型。海人酸是兴奋性氨基酸，研究表明海人酸单位致痫剂量和致痫造成的损害程度随大鼠的品种和性别而异；匹罗卡品是毒蕈碱样激动剂，致痫剂量的匹罗卡品有明显的副作用，且产生严重的神经病理改变，已经远远超过了人类颞叶癫痫的病理改变。

痫性发作和癫痫是完全不同的两个概念，前者是指发作性皮层功能异常所引起的一组临床症状，而后者是指临床呈长期反复痫性发作的疾病过程。各种痫性发作，即可在癫痫患者，也可在许多急性疾患中表现。