[发明专利]一种新木酚素化合物及其用途

说明书

技术领域

本发明属于天然产物化学技术领域，具体涉及作为各种蛋白酪氨酸磷酸酯酶(PTPs)，特别是蛋白酪氨酸磷酸酯酶-1B(PTP-1B)抑制剂的新木酚素化合物。

背景技术

PTPs是一类催化底物脱磷酸的跨膜酶或胞内酶，参与调节机体多种生理过程(Fischer，etal，1991，Sceience 253：401-406)。PTP-1B是该蛋白家族的成员之一，是一个分子量为50kd的胞内蛋白质，大量存在于机体各种组织中(Charbonneau et al，1989，Proc.Acad.Sci.USA86：5252-5256；Goldstein，1993，Receptor 3：1-15)。胰岛素受体是PTP-1B的重要底物之一。胰岛素与其受体的α亚基结合后形成受体二聚体，两β亚基通过反式磷酸化作用使活性区域的多个酪氨酸位点发生磷酸化，从而激活受体的蛋白酪氨酸激酶(PTK)活性，受体特定位点的构象也随之改变，形成可供SH2结构域结合的部位。于是下游信号传导分子如胰岛素受体底物(IRSs)通过含有的SH2结构域与受体结合，使多个酪氨酸残基被磷酸化而激活，IRSs的这些磷酸化的酪氨酸残基又成为胞内下游信号蛋白的高亲和结合位点和激活位点。随后PI3K、MAPK等被激活，继而进一步激活下游糖代谢通路中的PKB、GLUT4等，最后，体内的糖脂代谢被启动，胰岛素的各种生物效应得以正常行使。在信号传导过程中，被磷酸化后激活的胰岛素受体、IRSs可被特定的PTPase，如PTP-1B，去磷酸化而失活，终止胰岛素信号传导通路的级联放大效应，削弱胰岛素的生理功能。

Seely等(1996，Diabetes 45：1379-1385)在体外研究了PTP-1B和胰岛素受体的关系。他们构建并表达得到了PTP-1B和谷胱甘肽S-转移酶(GST)的融合蛋白，发现该融合蛋白能够与胰岛素受体结合。

Ahmad等(1995，J.Biol.Chem.270：20503-20508)的研究显示，PTP-1B抗体能与重组大鼠PTP-1B发生免疫沉淀反应并使其催化区失活。用渗透压休克法将PTP-1B抗体引入大鼠KRC-7肝癌细胞中，结果是，PTP-1B抗体处理使细胞胰岛素受体自体磷酸化和胰岛素受体底物酪氨酸磷酸化分别提高了2.2和2.0倍，胰岛素诱导的DNA合成和磷脂酰基肌醇3’激酶活性分别提高42％和38％。不仅如此，对于外源底物，PTP-1B抗体处理也可以使细胞胰岛素受体激酶活性提高57％。

Kennedy等(1999，Science 283：1544-1548)指出，PTP-1B是胰岛素信号通路的负调节剂，该酶的抑制剂可用于治疗II型糖尿病，这种糖尿病涉及的是胰岛素信号传导早期过程中的缺陷，而不是胰岛素受体结构自身缺陷。对于非胰岛素依赖型(II型)糖尿病，提高胰岛素敏感性的药物具有优于使用黄酰脲类NIDDM传统治疗法的一些优点，黄酰脲类药物的作用不是减轻胰岛素抵抗，而是通过提高胰岛素分泌来进行补偿。

已经证实，PTP-1B是瘦素信号转导的负调节剂(Kaszua et al，2002，MolCell.Endocrinology，195：109-118)，PTP-1B缺乏小鼠需要更高的外源瘦素才能抑制对食物的摄取(Cheng et al，2002，Developmental Cell 2：497-503)。因此，对于正常个体或瘦素抵抗个体，PTP-1B抑制剂均可加强瘦素对食物镊取、体重调节和新陈代谢的有利作用。

再有，Ragab等(2003，J.Biol.Chem.278(42)：40923-40932)指出，PTP-1B参与调节血小板凝聚，其抑制剂可能用于血液性病症和心血管疾病也具有一定的调节作用。

综上所述，PTPs抑制剂，特别是PTP-1B抑制剂可以改善患者的胰岛素敏感性和改善葡萄糖耐量，适用于控制或治疗代谢综合症、肥胖症、II型糖尿病，同时还可能用于治疗或控制其他以PTPs为媒介的疾病，如癌症、出血、神经退性疾病、免疫系统疾病等疾病。

发明内容

本发明提供了具有如下结构式所示的新木酚素化合物：

结构式I

其中，R为羟基、氨基、烷氧基或胺基，且不同位置的基团可以相同，也可以不同。烷氧基指甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；胺基指伯胺基或仲胺基，其烷基部分为C₁-C₄烷基；结构中2个手性碳的绝对构型可以为R构型，也可以为S构型。