[发明专利]环维黄杨星D类衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及的是以化学修饰方法得到的一类具有医药用途的新化合物，具体讲是一类环维黄杨星D类衍生物，以及该类衍生物的制备方法和医药用途。

背景技术

环维黄杨星D(cyclovirobuxine D，CVB-D)A，结构如式(A)所示，是从黄杨科植物小叶黄杨(Buxusmicrophylla Sieb.et Zucc.Var.Sinica Rehd.et Wils.)及其同属物中提取分离的有效成分，又名环常绿黄杨碱D，是一种脂溶性生物碱类化合物，具有良好的抗心律失常、抗心肌缺血和强心等作用，并对急性脑缺血有保护作用，目前以药品名称“黄杨宁”已收入2000年版和2005年版《中国药典》，广泛用于临床冠心病、心律失常等疾病的治疗。

药理实验及临床应用研究表明，环维黄杨星D使用安全范围较窄，且水溶性差。因此有必要进一步提高其生物利用度，改善其体内生物动力学参数，扩大安全使用范围。

发明内容

针对上述情况，本发明将提供一系列对该式(A)化合物其进行化学修饰后的新化合物。

本发明所称的环维黄杨星D类衍生物，可用结构如式(I)表示。

其中，式中R选自H，C_1-6烷基，苯基，对硝基苯基，对卤苯基，对-C_1-6烷基取代苯基，对-C_1-6烷氧基，对-三氟甲基苯基，对-二甲氨基苯基，间硝基苯基，3，4-二甲基苯基，3，4，5-三甲基苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基，3-噻唑基，2-呋喃基或1-萘基。其中所说的对卤苯基，可以如包括常用的对-氟、对-氯、对-溴等形式的对卤苯基。

本发明上述式(I)结构的环维黄杨星D类衍生物，可以通过以摩尔比为1:(1-10)、优选比例为1:1的式(A)结构的环维黄杨星D母体化合物和相应的醛类化合物(II)为原料，在其有机良溶剂中，于-80℃到100℃条件下充分搅拌反应0.5—10小时。原料中所说的相应醛类化合物，可以根据所需得到的式(I)结构产物中的R决定，并与之一致。反应过程如下：

其中式(II)中的R与式(I)中的相同。

上述制备反应中所说的有机良溶剂，一般可以如甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、四氢呋喃等常用溶剂为优选。

试验结果显示，本发明上述式(I)形式的环维黄杨星D类衍生物，在其式(A)的母体结构中引入了四氢噁嗪环进行修饰后，可具有与式(A)结构的其母体化合物类似的作用。以式(I)结构的本发明环维黄杨星D类衍生物为有效药物成分，可以与药学中可以接受的辅助成分组成用于治疗心脑血管疾病的相关药物制剂，如可供临床使用的注射剂，和/或包括口服液、胶囊、片剂在内的口服制剂等。

本发明上述衍生物的制备方法十分简单，成本较低，且产物的收率较高，因此适合于工业化和扩大生产的需要。

以下结合实施例形式的具体实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。

具体实施方式

实施例1

取环维黄杨星D(404mg)，对硝基苯甲醛(155mg)于100mL的圆底烧瓶中，然后加入乙醇(40mL)，搅拌回流1h；反应毕，减压回收溶剂，用乙醇重结晶，得式(I)结构中的R为对硝基苯基的黄色固体产物(Ia)，产率85％，m.p.228～230℃。结构检测结果：

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.67～8.21(4H，dd，ArH)，5.10(1H，s，OCHN)，3.89～3.93(1H，septet，16-H)，2.98～3.02(1H，m，20-H)，1.94～2.46(6H，m，2NCH₃)，0.60～0.61(1H，d，19-βH)，0.34～0.35(1H，d，19-αH)；

IR(KBr)ν：3435，2964，2862，1520，1339，1106，989,971,856,743；；

HRMS(ESI)calcd for C₃₃H₅₀N₃O₃[M+H]⁺536.3847，found 536.3855。

实施例2