[发明专利]一种改进的马来酸桂哌齐特的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种改进的马来酸桂哌齐特的合成方法。

背景技术

马来酸桂哌齐特(Cinepazide，1)化学名为1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲 氧基肉桂酰基)哌嗪顺丁烯二酸盐，是一种钙通道阻滞剂，能够阻止Ca⁺跨膜进入血管平滑肌 细胞而引起平滑肌松弛，使血管扩张，缓解血管痉挛，血管阻力下降，脑及心脏血流量增加； 增强腺苷和环磷腺苷的作用；提高红细胞的柔韧性和变形通过毛细血管的能力，改善微循环； 降低血液粘度，对缺血的器官有保护作用等。其化学式如(1)所示：

美国专利(US3634411，专利名：肉桂酰哌嗪；发明人：C.夫朗)以3，4，5-三甲氧基肉 桂酰氯(II)和1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪(III)在苯中反应，碳酸氢钠作为缚酸剂，缩合得到 桂哌齐特，产率65％。再与马来酸成盐得到马来酸桂哌齐特(I，Scheme 1)。苯做溶剂，对人 体毒害较大，在制药业属于限用溶剂。

反应路线1

中国专利(CN1631877A，专利名：马来酸桂哌齐特的合成；发明人：高建华)以KOH 为脱酸剂，二氯甲烷为溶剂进行该反应，得到78％的产率。

徐娟等的论文《血管扩张药桂哌齐特的合成研究》(中国新药杂志，2003，12(8)，625-626.) 不用脱酸剂，直接用3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯(II)和1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪(III)在室温 反应，制备得到产物桂哌齐特(IV)，产率达69.4％，高于专利US3634411的65％。中国专 利(CN1876646A，专利名：改进的马来酸桂哌齐特的合成方法；发明人：王雪松)也使用此 方法，产率达76.5％。

Gandini(CA60：9313h)等和Goldberg等(CA 51：7436i)报道了上述路线所用原料1-[(1- 四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪(III)的合成(反应路线图2)。

反应路线2

Gandini等(CA 60：9313h)使用乙醚作为反应的溶剂，其沸点低，易挥发发生爆炸，操 作较危险。Goldberg等(CA 51：7436i)需经过乙酸乙酯、石油醚处理，及碱化等，操作较繁 琐。两者纯化产物(III)时，均经过减压蒸馏的方法，哌嗪常温为固体，减压蒸馏过程中易堵 塞管路，发生危险；减压蒸馏对设备要求高，大大增加了生产的难度；并且两者使用过量的 价格较高的吡咯烷参加反应，虽部分回收，但也造成成本增加。

专利文献CN1631877A中，虽然将第一步吡咯烷与氯乙酰氯的反应溶剂改为不易燃的二 氯甲烷，但仍然使用了两倍以上的吡咯烷反应，虽可回收部分，但增加了反应处理的难度， 且造成成本增加；在合成中间体1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪(III)时，使用过量的哌嗪，虽 使用水蒸气蒸馏，避免了直接减压蒸馏带来的管道堵塞等问题，但水蒸汽蒸馏效率低，装置 复杂，处理繁琐。

专利文献CA1876646A中，制备中间体1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪(III)时，为了避免 生成一分子哌嗪与两分子(2-氯乙酰基)-吡咯烷缩合的产物，也使用了大过量的哌嗪(五倍摩 尔量)，后处理虽改为反复加水，减压蒸馏，以除去多余的哌嗪。但这种反复减压蒸馏的操作 更繁琐，浪费时间和能源，且生产规模受到限制。最终产率超过理论产率，明显有残余哌嗪 和无机盐无法去除干净，势必影响下一步的产率和产品纯度。

发明内容

本发明另辟蹊径，对原有马来酸桂哌齐特合成路线中不合理的步骤进行了改进，提供了 一种经济实用，操作简单，节省能源，废弃物少的绿色的马来酸桂哌齐特合成路线。

本发明公开一种改进的马来酸桂哌齐特的合成方法，其特征在于：合成方法步骤依次包 括步骤1：氯乙酰基四氢吡咯的制备；步骤2：1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]-4-叔丁氧羰基哌嗪 的制备；步骤3：1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]-哌嗪盐酸盐的制备；步骤4：3，4，5-三甲氧基肉桂 酰氯的制备；步骤5：1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)-哌嗪的制备；步 骤6：1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)-哌嗪顺丁烯二酸盐的制备。

具体的讲，所述马来酸桂哌齐特的改进的制备方法如下：

步骤1：氯乙酰基吡咯烷的制备