[发明专利]熊去氧胆酸固体分散体、制备方法和固体制剂

说明书

技术领域

本发明涉及熊去氧胆酸固体分散体、制备方法和固体制剂。

背景技术

熊去氧胆酸(Ursodeoxycholic Acid)，其化学名称为3α，7β-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸，分子式C₂₄H₄₀O₄，分子量：392.57，具有下述化学结构，

熊去氧胆酸最早是从熊的胆汁中分离出来的，在生理情况下其占人体胆汁酸的比例不超过2％，是亲水性第三级胆汁酸。熊去氧胆酸除了能有效溶解胆固醇性结石外，还有利胆和保护肝细胞的作用，免疫调节，尤其是降低肝内淋巴细胞和胆管上皮的免疫应答；抑制细胞凋亡等。近30年的临床使用证明，熊去氧胆酸是治疗原发性胆汁性肝硬化的唯一有效药物；是治疗妊娠期肝内胆汁淤积的最佳药物；也是能改善原发性硬化性胆管炎术后预后的最佳药物。

但是熊去氧胆酸在临床应用过程中遇到了各种各种的问题，导致个体差异较大，临床效果不明显。究其原因，主要在于熊去氧胆酸易溶于乙醇和冰醋酸，微溶于氯仿和乙醚，几乎不溶于水。由于熊去氧胆酸为难溶性药物，在生理体液中的溶解度和溶解速度较低，溶出度往往较低，最终导致生物利用度较低。

中国专利申请公开号为CN101028274的专利文献中，提出了将熊去氧胆酸制备成注射剂，以及胶囊剂、滴丸剂等常规口服制剂，以及缓释或控释制剂。但是，这些制剂均未能解决工艺生产中熊去氧胆酸的溶解性问题，从而不能达到快速溶出的目的，以及有效解决临床疗效问题。而且，注射剂的制备工艺复杂，目前无法实现工业化大生产。

国际专利申请公开号为WO2008/062475A2的专利文献中，提供了通过将熊去氧胆酸原料进行微粉化(将粒径减小到7～20微米)，增大粉末的表面积，从而改善其溶出度。但是由于熊去氧胆酸为难溶性药物，微粉状态的熊去氧胆酸在人体内很容易形成疏水层，包裹其它粉末，导致大部分药物无法很快溶出，因此会导致微粉化的熊去氧胆酸在体内溶出和吸收不完全。所以微粉化的效果十分有限，并不能充分保证熊去氧胆酸的溶出度，须采用更为有效的方法来进一步提高溶出度。

固体分散体是制剂领域中提高药物溶出度的一种方法，为提高熊去氧胆酸的溶出度，现有技术中有人将熊去氧胆酸加入聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等制备成固体分散体。然而，其所制备的固体分散体在短期放置后，药物即会产生结晶，从固体分散体中析出，从而使其溶解度下降。

因此，到目前为止，尚没有熊去氧胆酸制剂可以很好的提高溶出度，并且，即使在中国药典中，对于现在的制剂也没有记载关于溶出度的标准，由此也说明熊去氧胆酸的现有制剂未能很好的解决溶出度的问题，从而提高生物利用度。

发明内容

本发明提供以下(1)-(3)方面的内容：

(1)熊去氧胆酸固体分散体，其中，所述固体分散体包括(A)熊去氧胆酸、(B)表面活性剂和(C)亲水性材料，

其中，(A)和(C)的重量比为(A)/(C)＝1∶5-1∶0.1，并且，(B)在所述熊去氧胆酸固体分散体的含量为2-60wt％。

(2)熊去氧胆酸固体分散体的制备方法。

(3)通过熊去氧胆酸固体分散体制成的固体制剂。

具体实施方式

本发明的发明人在经努力研究后发现：在向熊去氧胆酸和亲水性材料中加入表面活性剂制成固体分散体后，不仅能起到使熊去氧胆酸增溶的效果，还可以出人意料地抑制熊去氧胆酸固体分散体放置后产生结晶析出的现象，使固体分散体的稳定性提高，从而在此发明的基础上完成了本发明。

本发明涉及能够使熊去氧胆酸快速溶出、制备简便、适于工业化生产的固体分散体，及其制备方法，以及通过该固体分散体制备而成的固体制剂。

以下分别对熊去氧胆酸固体分散体固体分散体、制备方法、以及通过该固体分散体制备的固体制剂进行详细描述。

(1)熊去氧胆酸固体分散体

本发明提供的熊去氧胆酸固体分散体以一定比例包括：(A)熊去氧胆酸、(B)表面活性剂和(C)亲水性材料。

作为成分(B)的表面活性剂，其在所述固体分散体中的作用为增溶剂。由于熊去氧胆酸为难溶性药物，为增加其在水中的溶解性。以及与亲水性材料材料形成的固体分散体中的药物的分散状态稳定性的提高，所以加入表面活性剂。而且在制备固体分散体的过程中，通过加入一定量的表面活性剂，可以降低溶液粘度，更加适宜于工业化大生产。