[发明专利]一种齐墩果酸哌嗪盐及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成领域，特别涉及一种齐墩果酸哌嗪盐及其制备方法。

背景技术

临床上，齐墩果酸用于急、慢性肝炎的辅助治疗。对肝损伤有一定的保护作用，可使升高的血清丙氨酸氨基转移酶下降，促进肝细胞再生，加速坏死组织的修复。现代药理研究表明，齐墩果酸尚有降脂、降糖、抗肿瘤、免疫双向调节等作用。目前，齐墩果酸的除保肝之外的开发利用尚不多见，其临床制剂主要有片剂和胶囊两种。

理化性质方面，齐墩果酸为烷型五环三萜类化合物，其粉末白色结晶性，无臭，无味，不溶于水。按生物药剂分类系统的分类，该化合物属于低溶解度-高渗透性药物，即BCS-II类药物。齐墩果酸的主要问题为水溶性差，其在水中溶解度大致在0.002mg/mL，由于水溶性差，口服齐墩果酸几乎不可被吸收(生物利用度不到1％)。另外，通过处方前研究表明，齐墩果酸容易生成水化物和甲醇、乙醇、异丙醇的溶剂化物。

提高药物溶解度有很多方法，如通过结构修饰，药剂学方法等。为了改变其生物利用度，目前主要采用的是通过制剂手段来提高其溶解度。在中国专利的检索中，有将齐墩果酸制成口腔崩解片(200410044331.1；200710068005.8)，磷脂复合物(200510081273.4)，滴丸(200510013611.0；200510032562.5；03157672.9)，脂质体(200610106918.X)，分散片(200810302500.5)，乳糖缀合物(02135748.X)，纳米粉针(200410060955.2)，脂肪乳剂(03125480.2)等等。然而，通过制剂学手段提高溶解度往往成本较高。同时，由于齐墩果酸容易生成水化物和甲醇、乙醇、异丙醇的溶剂化物，因此简单的重结晶方法，制剂学方法无法避免其在制剂过程中以及长期贮存过程中的晶型转变。

在不改变结构的基础上，可替代的提高溶解度的方法还有盐型筛选。所谓的盐型筛选，是指将药物和不同的客体分子(酸或碱)反应生成盐，药物与酸碱分子之间主要以离子键形式发生作用。《美国药典》2006版收载的产品中游离形式的药物占44％，以盐的形式存在的药物占56％。盐型不仅可以提高药物的溶解度或溶出度，还可改善药物其他不理想的物理化学或生物药剂学性质，如降低吸湿性、提高物理化学稳定性、改变熔点、改善研磨性能、便于制备纯化、实现缓控释、改善味觉和配伍性、延长药物专利保护期等。

然而，国内应用盐型筛选提高齐墩果酸的溶解度的专利和报道较少。仅有申请号为99113945.3的中国专利描述了齐墩果酸钠的合成。然而，经研究证实齐墩果酸钠盐在相对湿度5％以上，迅速生成水化物，在5～95％相对湿度范围内持续吸湿。因此，虽然制成齐墩果酸钠可以很好的解决溶解度问题，可是无法解决其吸湿性和物理稳定性的问题，因此，齐墩果酸钠在生产上是不可接受的。目前，在生产上和临床上，齐墩果酸钠并未用作原料药使用。

发明内容

因此，本发明要解决的技术问题就是针对现有的齐墩果酸存在水溶性差，生物利用度低的不足，或者齐墩果酸盐吸湿性强、不稳定的缺陷，提供一种齐墩果酸盐及其制备方法，该齐墩果酸盐溶解度大，吸湿性低、物理化学稳定性高，具有优良的临床应用前景。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案之一是：一种齐墩果酸盐，其为齐墩果酸哌嗪盐，具有以下的化学结构通式：

本发明还提供一种上述齐墩果酸哌嗪盐的晶体，其特征在于，该晶体的X-射线粉末衍射图中，在衍射角度2θ＝5.950，7.290，1.774，12.019，13.266，14.188，15.157，15.594，17.723，20.151度处有主峰；而在2θ＝5.450，11.034，17.037，18.065，21.707，26.046，26.679，27.256，29.353和31.991度处可有较弱的峰；其中2θ值误差范围为±0.2。

本发明解决上述技术问题所采用的另一技术方案是：一种齐墩果酸哌嗪盐的制备方法，包括以下步骤：在极性溶剂或中等极性溶剂中，将齐墩果酸与哌嗪进行中和反应，形成齐墩果酸哌嗪盐。

本发明所述的中和反应可采用本领域常规的酸碱中和反应的方法和条件，本发明也对反应原料和反应条件进行了优化，具体如下所述。