[发明专利]泛酸与溃疡药物疗效检测

说明书

技术领域

本发明涉及分子生物学和医学领域，更具体的，本发明涉及一种检测个体泛酸与溃疡药物疗效的试剂盒，通过检测质子泵抑制剂(PPI)类药物用药靶向位点CYP2C19基因、CYP3A4基因和CYP3A5基因多态性位点来评估个体泛酸与溃疡药物疗效。

背景技术

消化性溃疡(peptic ulcer)主要指发生在胃和十二指肠的慢性溃疡，即胃溃疡(gastric ulcer，GU)和十二指肠溃疡(duodenal ulcer，DU)，因溃疡形成与胃酸/胃蛋白酶的消化作用有关而得名。溃疡的大小可从几毫米至几厘米大小不等。溃疡与糜烂的区别在于穿透的深度：前者粘膜缺损超过粘膜肌层；后者比较表浅，不累及粘膜肌层。

由于对幽门螺杆菌在消化性溃疡中的主要作用认识的加深，对消化性溃疡的诊断和治疗发生了巨大变化。化学药物治疗始终扮演着重要的角色，其中质子泵抑制剂类治疗泛酸与溃疡类药物为消化性溃疡的首选临床药物。然而，对于此类药物来说，其药效往往因人而异，受药物代谢酶影响很大。随着药代学、药效学和药物基因组学的不断发展，使得人们能够通过更加灵敏、有效的基因检测手段来预测此类药物的临床使用疗效和规避各种可能发生的不良反应。

质子泵抑制剂(PPI)类药物主要经CYP2C19代谢。对于弱代谢型(PM)个体，PPI的抑制胃酸分泌作用比泛代谢(EM)者强。埃索拉唑依赖于CYP2C19代谢的程度较奥美拉唑弱，因此在EM者中，埃索拉唑的抑酸作用比奥美拉唑强。对于由CYP2C19催化代谢的药物，在人群中可表现为2种代谢型，一种为强代谢型(extensive metabolizer，EM)，另一种为弱代谢型(poor metabolizer，PM)。多数人一般表现为强代谢，弱代谢则主要是由于2个等位基因的突变和(或)缺失引起的。PM发生率存在着明显种族差异，白种人和非洲黑人中PM发生率为2％～4％，东方人高达13％～23％。在一个大样本量的研究中，中国人CYP2C19的PM所占的比例为14％，也就是有1.8亿人为PM.

质子泵抑制剂(PPI)类药物，如奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑除主要是经CYP2C19代谢外，也通过CYP3A4，5代谢清除。因此，CYP3A4，5基因多态性导致的酶活性改变将在一定程度上反应到PPI类药物的用药效果，CYP3A4，5基因的分型检测对于临床PPI类药物的用药指导也具有的重要现实意义。

CYP3A4*18是目前已确定的CYP3A4 SNP中等位基因突变率最高的位点，为外显子10上T878C突变，引起第293位亮氨酸(L)被脯氨酸(P)所取代。L293氨基酸残基被包裹在CYP3A4蛋白质的里面。由于L293P非组成性突变，影响了CYP3A4蛋白的构成、底物结合能力和酶催化活性。Gotoh(1992)证明了哺乳动物CYP450存在6种底物识别位点。根据这一结论，L293P就位于第4种底物识别位点，而这种位点在不同动物中是高度保守的，并与底物特异性相关。目前对CYP3A4*18等位基因对该酶活性的影响存在着不同的意见。有研究认为该等位基因可能会提高CYP3A4酶活性，比如CYP3A4*18增加了对睾酮、氯螨硫磷的催化活性；也有研究认为该等位基因降低了CYP3A4酶活性。这种相互矛盾的结果可能与作用底物，及试验设计有关，因此有必要研究该位点对特定药物的影响。