[发明专利]一种(R)-(-)-4-氯二苯甲胺的拆分方法

说明书

技术领域

本发明涉及手性药物中间体制备技术领域。尤其涉及手性药物盐酸左西替利嗪中间体(R)-(-)-4-氯二苯甲胺的拆分工艺。

背景技术

手性抗组胺药物盐酸左西替利嗪是西替利嗪的(R)-构型异构体，在治疗组胺诱导的过敏性鼻炎、过敏性红斑、慢性荨麻疹等方面疗效显著，无镇静、嗜睡等中枢神经系统副作用。无论从市场前景方面，还是从提高患者临床用药的安全性及有效性方面，均具有深远的意义。

由于上述原因使得盐酸左西替利嗪的合成成为一个重要的课题，对于盐酸左西替利嗪的研究也很多。Pflum等(Tetrahedron Lett.43(6)，923-926，2002)报导了一种盐酸左西替利嗪的不对称合成方法，但该方法的立体选择性差，反应条件苛刻，所用反应试剂非常昂贵，不适合工业化生产。而多数文献(Synthesis，(7)，766-768，1995；WO200815260；CN101100462)报道的方法几乎都是以单4-氯二苯基甲酮为原料经Leuckart反应、拆分、环合、去保护得到手性中间体(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪，进一步经反应得到目标产物。其中，(R)-(-)-4-氯二苯甲胺是合成盐酸左西替利嗪的重要中间体，4-氯二苯甲胺的拆分是整个反应路线的关键。

专利CN101100462以混旋(±)-4-氯二苯甲胺盐酸盐为原料，游离和拆分一锅进行，用NaOH游离，用左旋邻氯扁桃酸作为拆分剂，用体积比为2∶1的甲醇/水的混合溶液作溶剂进行拆分，收率35％。但拆分剂左旋邻氯扁桃酸价格昂贵，成本较高。

Clemo GR等(Journal of the Chemical Society.(12)，1958-1961，1939.)报道了以L-(+)-酒石酸为拆分剂，用水作溶剂进行拆分，经过10次重结晶得到(R)-对映异构体，收率17％。该拆分工艺重结晶次数多，溶剂消耗量大，收率低。

(S)-构型的异构体生物活性远低于(R)-构型的异构体，没有利用价值。而上述两篇文献中未对其进行回收利用。因此，拆分总收率较低。

发明内容

本发明所解决的技术问题在于克服上述不足之处，提供一种盐酸左西替利嗪中间体(R)-(-)-4-氯二苯甲胺的拆分与其(S)-构型异构体的消旋方法。

本发明以混旋的游离碱(±)-4-氯二苯甲胺为原料，采用全量拆分的方法，游离后得到光学活性的(R)-(-)-4-氯二苯甲胺(结构式1)。拆分后的母液中主要含有(S)-(+)-4-氯二苯甲胺的L-(+)-酒石酸盐，该化合物游离后在强酸的作用下，经消旋化反应，可得到混旋的游离碱(±)-4-氯二苯甲胺。

结构式I

本发明的拆分方法采用全量拆分法，光学拆分剂与被拆分的化合物的摩尔比为1∶0.9到1∶1.2，混旋化合物中的两种对映异构体同时与拆分剂结合成盐，(R)-构型的单一光学异构体盐沉淀析出，而(S)-构型的异构体盐保留在溶剂中，从而达到分离提纯的目的。

本发明采用混旋的(±)-4-氯二苯甲胺为原料，拆分剂为L-(+)-酒石酸。

本发明拆分的溶剂为丙酮或低级醇(如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇)与水的混合物，混合溶剂中的有机溶剂与水的体积比为1∶3到8∶1。

本发明拆分反应的温度为室温至反应溶剂的沸点温度，优选为40～70℃。

本发明拆分反应时间为0.5～12小时，优选为3～5小时。

本发明消旋反应采用的强酸性溶剂为常见无机强酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等。其中，(S)-(+)-4-氯二苯甲胺与酸的摩尔比为1∶1到1∶20。

本发明消旋反应采用的溶剂可以是甲醇、乙醇、异丙醇、DMF、DMSO等。

本发明消旋反应采用的温度为60～130℃。

本发明消旋反应采用的反应时间为1～30小时。

具体实施方式：

本发明将在以下实施例中进一步解释。然而，不应认为本发明被其所限制。本领域普通技术人员应当了解如何改变所列举的合成方法已得到所需的结果。

具体实施例1：