[发明专利]左氟沙星的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及第四代氟喹诺酮药物左氟沙星的一种合成工艺。

技术背景

左氟沙星(Levofloxacin 1))化学名为(S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-[4-甲基-1-哌嗪基]-7-氧代-7-氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并恶嗪-6-羧酸，是由日本第一制药株式会社开发成功的新一代氟喹诺酮类抗菌药物，1994年首先在日本上市。目前已在80多个国家和地区获准上市。1995年我国卫生部批准进口日本的左旋氧氟沙星的原料药及制剂。左氟沙星是我国第一个获得批准生产的第四代氟喹诺酮类抗菌药物，属于国家基本药物，其具有抗菌谱广、毒性低的特点，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌及部分厌氧菌均具有抗菌作用，其抗菌强度是氧氟沙星的2倍，是右氟沙星的8-128倍，毒性比氧氟沙星低，在临床上广泛用于呼吸道感染、尿道感染、妇科感染、肝道感染、眼科感染及肠道感染的治疗。左氟沙星的结构如下：

对于左氟沙星的制备，目前主要有四种方法：

方法一：专利US2003130507A1、US4382892和CN1687074A公开以左氟羧酸为原料，在极性溶剂如二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺、乙二醇单乙醚或异丁醇中与N-甲基哌嗪(3)反应制备左氟沙星，反应通式如下：

方法二：专利US2008097095A1公开以左氟羧酸(2)为原料，在极性溶剂正丁醇中与N-甲基哌嗪(3)在120-125度反应制备左氟沙星，反应通式如下：

方法三：文献(左旋氧氟沙星不对称合成新方法研究，药学学报，1998，33(11)，828-831)报道以左氟羧酸(2)为原料，在极性溶剂吡啶中与N-甲基哌嗪(3)回流反应制备左氟沙星：

方法四：专利EP0368410A2公开的方法先将左氟羧酸(2)用三氟化硼乙醚络合物转化成中间体(4)，再在极性溶剂二甲亚砜中与N-甲基哌嗪(3)反应制备左氟沙星：

以上四种方法均用极性溶剂做反应溶剂，这些极性溶剂沸点均较高，回收难度大，同时会环境具有一定危害。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的左氟沙星的制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。

本发明的方法，包括如下步骤：将左氟羧酸(2)在水中，与N-甲基哌嗪在50～125℃反应5～24小时，然后从反应产物中收集左氟沙星(1)；

左氟羧酸在水中的浓度为10～0.2g/mL；

N-甲基哌嗪的摩尔用量是左氟羧酸(2)的0.9-8倍；

优选的，在反应体系中加入碱性物质，碱性物质的存在，可以促进反应，因为其吸附了反应中生成的HF，推动了反应平衡向右移动，从而提高了反应效率，增加了反应转化率，同时可以降低甲哌的用量，碱的摩尔用量与左氟羧酸(2)的摩尔用量的比值X为：0＜X≤3；

所述的碱性物质包括有机碱或无机碱，优选的为三乙胺、吡啶、甲酸钠、乙酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸钾；

反应通式如下：

本发明的方法，以水作溶剂，成本低，对环境污染小，是经济环保的最佳优择，反应终了将水蒸出进行回收套用，大大降低了废水处理量，节约了水资源，进一步降低了成本，反应制得的产品左氟沙星颜色浅，吸光度好。

具体实施方式

实施例1

将左氟羧酸(2)100克用100毫升水(1g/mL)混合后，再加入N-甲基哌嗪107克(左氟羧酸的3倍)，100℃反应20小时。蒸干溶剂。浓缩物用氯仿和氨水溶解后分出有机层，水层再用氯仿提取二次，合并有机部分，回收氯仿后得到淡黄色固体，用酒精精制后得到淡黄色固体108g，收率：82.0％。熔点：224-226℃。

MS(ESI)：(M⁺+H⁺)362

¹H-NMR(CDCl₃)：8.65(s，1H)，7.47(d，J＝12.2Hz，1H)，4.66(d，1H)，4.42(m，2H)，3.31-3.41(m，4H)，2.51(s，4H)，2.32(s，3H)，1.56(d，3H)。

[α]_D²⁰＝-96.7°(c＝0.027，CH₃OH)。

元素分析，实测值(％)：C 58.40，H 5.88，N 11.33，F 5.11；理论值(％)：C 58.32，H 5.72，N 11.34，F 5.13。