[发明专利]N2,N5-双[2-(3,4-二甲氧苯基)乙基]-2,5-吡啶甲酰胺的药物应用

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药领域，涉及一种小分子化合物在制备抗艾滋病药物中的应用。

背景技术

人类免疫缺陷病毒(hiv)是一类特殊的逆转录病毒。它具有高度的变异性，能特异地感染并杀伤主要免疫细胞群，能诱生增强性抗体。近年来，由于对hiv感染的发病原因有了更多的了解，人们研制了新的更有效的药物，如蛋白酶抑制剂(pi)和非核苷类逆转录酶抑制剂(nnrti)。常用的抗hiv药物作用机制及应用简述如下。

一、蛋白酶抑制剂

蛋白酶抑制剂pi的作用机制：蛋白酶对于gag，gagpol多聚蛋白和翻译后加工、形成病毒核心的结构蛋白以及其他基本的酶类，都是十分必要的。hiv病毒进入血液后，病毒表面的包膜蛋白gp120和cd+4t淋巴细胞表面的cd4受体结合，在gp41透膜蛋白的作用下，侵入细胞并脱壳。pi通过结合到病毒的蛋白酶上，使病毒蛋白的长链不能裂开，病毒便不能发育成熟以至不再具有感染能力。pi的临床应用：现在应用于临床的pi主要有沙奎那韦、茚地那韦、利托那韦、奈非那韦、安普那韦、替普那韦。还有一种新药bms232632正在进行临床试验，它是具有二芳香取代基的氮杂二肽药物。

二、核苷类逆转录酶抑制剂

核苷类逆转录酶抑制剂nrti的作用机制：此类药是临床应用种类最多的一类，大约有9种，包括azt，3tc、去羟肌苷(didanosine，ddi)、扎西他滨(zalcitabine，ddc)、司他夫定(stavudine，d4t)、阿巴卡韦(abacavir)、阿迪佛韦(adefovirdipivoail，pmea)、替诺佛韦(tenofovir，pmpa)及氟代拉米夫定(ftc)等。azt、ddc、ddi、d4t、3tc及ftc均为双脱氧核苷(ddns)，它们对hiv-1复制的抑制是通过模拟核酸以阻止病毒dna双链的复制，对病毒而言，它们缺乏必要的化学结构而不能连接后面的核酸。azt和d4t是病毒核酸天然底物脱氧胸苷dt的类似物；ddc，3tc和ftc是脱氧胞苷dc的类似物；ddi在吸收及磷酸化前转换成双脱氧胸苷dda，因此可视为脱氧腺苷da类似物，这些双脱氧核苷三磷酸盐是hiv-1逆转录酶竞争抑制剂。pmea、pmpa为无环的核苷酸盐化合物，它们也是通过未成熟病毒dna链的终结来抑制病毒复制。此外，pmea还有免疫调节活性，如激活自然杀伤细胞(nk)和诱生干扰素的作用。阿巴卡韦通过独特的细胞途径磷酸化为羟基环化三磷酸鸟苷，后者可终止病毒dna复制。

三、非核苷类逆转录酶抑制剂

非核苷类逆转录酶抑制剂nnrti的作用机制：此类药物主要有奈韦拉平(nevirapine)、地拉韦啶(delavirdine)和依法韦司(efavirens)。它们与核苷类似物不同，是作用于酶本身，它们能结合到病毒逆转录酶的活性点，通过抑制酶，阻止病毒复制到dna。在其活化过程中不涉及细胞内的磷酸化过程，因而能更有效、更迅速地发挥抗病毒作用，其有效指数可达1000以上。

nnrti的临床应用：此类药因诱导产生耐药株的速度很快，具有交叉耐药性，不单一治疗，应与其他的抗逆转录酶病毒药联合使用，治疗hiv-1感染。在联合用药和短期使时nnrti在下列情况下具有较好的效果：阻止母婴传播；接触者的预防；急性hiv感染的治疗。

四、其他药物

高效抗逆转录酶病毒治疗(haart)能抑制hiv感染者的hiv病毒的复制，以及恢复其免疫功能，但hiv-1病毒还是能存在于循环系统和剩余的cd4t细胞中。近年的研究证明在haart中联用免疫治疗能加强t细胞的反应。在某些病例中，停止使用常规的抗hiv感染药后，仍保持对hiv进行免疫控制。而免疫治疗的目标是消除被hiv感染的寄生组织。基于免疫的治疗措施包括同种异体或同基因骨髓移植、淋巴细胞输注、治疗疫苗与细胞因子输注等几种措施的联合应用。早期治疗除短暂的迟发型超敏反应增强外，并未发现其他对临床有益的证据，但在haart时代，基于免疫的多种治疗措施可望改变疾病的进程。

现在，在细胞因子治疗中，研究最多的是白细胞介素2(il-2)，它可活化t细胞分泌，调节淋巴细胞增殖和成熟。

在治疗疫苗中，研究最广的是疫苗remune，它是缺损膜蛋白的灭活全病毒疫苗，目的在于刺激免疫系统杀伤hiv感染的细胞。