[发明专利]奈帕酚胺合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及奈帕酚胺合成方法。

背景技术

奈帕芬胺是眼科用非激素类抗炎前体药物，用于治疗白内障手术相关的疼痛和炎症。化学名称为2-氨基-3-苯甲酰基-苯乙酰胺，GB2071086、GB2059963、JMC，33，2296-2304(1990)报道了其合成路线，如下式所示：

但文献对所用原料的制法与质量要求，对主反应与副反应的关键控制因素都未阐明，也没有解决产品的提纯。按文献所述方法制得的产品含有大量过度氯化的杂质，无法分离除去，因而无法制得高纯度的合格产品。

申请人对该反应路线做了精心研究，发现，2-氨基二苯酮与甲硫基乙酰胺的缩合反应，先是次氯酸叔丁酯将2-氨基二苯酮的氨基氯化、然后与甲硫基乙酰胺缩合后再重排，过量的次氯酸叔丁酯和较高的反应温度都会使2-氨基二苯酮过度氯化，过度氯化的产物进行此反应，副反应的产物将很难与产品分离，产品极难提纯。同时，2-氨基二苯酮与甲硫基乙酰胺的缩合反应系在碱性条件下进行，因此，所用次氯酸叔丁酯必需不含游离酸。由于次氯酸叔丁酯光照下极易分解，加料过程中容器需低温避光。同时申请人发现，2-氨基二苯酮与甲硫基乙酰胺的缩合反应需在高度无水状态下进行。

文献中甲硫基乙酰胺是溶于四氢呋喃中进行加料，由于四氢呋喃在潮湿空气中极易吸水，难以保证反应的无水条件。

发明内容

本发明的目的是提供一种奈帕酚胺合成方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。

本发明的方法，包括如下步骤：

(1)在反应溶剂中，将次氯酸叔丁酯加入2-氨基二苯酮，进行反应，将2-氨基二苯酮的氨基氯化，获得氯化2-氨基二苯酮；

所述的反应溶剂选自二氯甲烷，最好是经无水处理过的二氯甲烷；

优选的，所述次氯酸叔丁酯为新制备的，并经除酸，干燥过的次氯酸叔丁酯，加料过程保持避光；

所述新制备的，是指，次氯酸叔丁酯制备后，在0～5小时内使用；

反应温度为-55～-80℃，优选为-70℃，反应时间为1～2小时；

次氯酸叔丁酯与2-氨基二苯酮的摩尔比为1∶1～1∶1.2，优选为1∶1.15；

(2)然后加入甲硫基乙酰胺，缩合反应，转变成α-甲硫基-(2-氨基-3-苯甲酰基)苯乙酰胺；

反应温度为-50～-60℃，反应时间为1～2小时；

2-氨基二苯酮与甲硫基乙酰胺的摩尔比为1.2-0.80，更好的为1.1-0.9，最好的为1.015-1.0；

优选的，甲硫基乙酰胺加入2-氨基二苯酮时，在隔绝空气的状态下以固体方式加料，或者将甲硫基乙酰胺溶于有机溶剂中，以溶液形式加料，所述的溶剂选自四氢呋喃、乙醚或二氯甲烷，优选以固体方式加料。

(3)再用还原剂还原，制得奈帕酚胺粗品；

所述还原剂可以使用任何种类，如铂、钯炭或雷内镍等等，最好是雷内镍，所述还原剂可以采用市售产品或自制，最好是自制的新鲜产品。

(4)然后从反应粗产物中提纯奈帕酚胺纯品；

优选的，所述收集方法包括如下步骤：

先加入重结晶溶剂重结晶，初步提纯，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，优选异丙醇为重结晶溶剂，然后采用柱层析提纯，层析方法可以是正相层析，也可以是反相层析，最好是反相层析，层析所用的固定相最好是C18(ODS柱)，洗脱溶剂为甲醇或者甲醇的水溶液，优选为体积比为1∶1％的甲醇水溶液。

本发明采用严格控制了次氯酸叔丁酯的用量和反应温度，严格控制了2-氨基二苯酮与次氯酸叔丁酯的投料比与反应温度，可最大限度地减少过度氯化，次氯酸叔丁酯现做现用，并确保2-氨基二苯酮与甲硫基乙酰胺的缩合反应在无水状态下进行。本发明的产物，经HPLC检测，纯度高于99％。

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明

制备1次氯酸叔丁酯的制备

将500毫升重量浓度为10％的次氯酸钠溶液，搅拌冷却到10℃，加入75毫升叔丁醇，再加入60毫升冰乙酸，搅拌3分钟，分层，有机层用重量浓度为10％的碳酸氢钠溶液100毫升洗3次，再用饱和氯化钠溶液洗多次，至GC检测含量高于95％。避光加干燥剂冷藏。

制备2甲硫基乙酰胺的制备

108g氯乙酸甲酯，加0.6g四甲基溴化铵搅拌，滴加420g重量浓度为10％的甲硫醇钠溶液，滴加完后搅拌升温至48℃，控制此温度再搅拌40分钟，然后加3×100ml二氯甲烷提取，合并有机层，加无水硫酸镁干燥，旋转蒸发去溶剂。残余物加2倍重量的氨水搅拌过夜，析出白色晶体，抽滤，用冰水洗涤。