[发明专利]丙戊酸钠治疗肝脏炎症相关疾病的新用途

说明书

技术领域

本发明涉及生物技术和医药领域，更具体而言，涉及丙戊酸类活性物质在疾病治疗中的新用途。

背景技术

本领域中已知多种与血清谷丙转氨酶活性增加相关的疾病，例如(但不限于)：肝损伤、肝内胆汁淤积、胆道梗阻、胰腺疾病、甲状腺功能亢进症、急性心肌梗塞、心力衰竭或多发性肌炎。其中，肝损伤是严重危害人类健康的重大疾病。

肝炎从病因看主要有病毒性肝炎，酒精性肝炎，自身免疫性肝炎等。肝炎特别是病毒性肝炎在中国的发病率持续在较高水平。就乙型肝炎来说，全世界20亿人感染乙肝病毒，其中6.9亿在中国，全球有乙肝病毒表面抗原(HBsAg)携带者3.5亿人，其中三分之一在中国；全世界每年有75万人死于乙肝病毒染引起的疾病，其中28万人来自中国。因此，探索降低血清谷丙转氨酶活性(尤其是肝炎)的新方法和药物一直是医药领域的研究热点。

ConA(伴刀豆蛋白，一种植物凝集素)诱导的肝炎模型(ConA induced hepatitis，CIH)，是一种被广泛接受的T细胞介导的肝炎模型(Tiegs G，Hentschel J，Wendel A.J Clin Invest 1992，90：196-203)。在模型诱导后8到24小时，血清谷丙转氨酶活性急剧增加，HE染色可见肝脏正常结构被破坏，大量的肝实质细胞凋亡死亡，呈TUNEL阳性。在这种模型中，细胞因子TNFα、IFNγ、白介素-12以及白介素-4对肝脏的损伤起了关键作用。目前，CIH主要用于免疫介导的肝脏损伤的机理研究和保肝药物作用机理的研究。

丙戊酸类化合物，是一类抗癫痫药物，目前常用的是丙戊酸、丙戊酸钠、丙戊酸镁、丙戊酰胺或它们的复方制剂。本领域中对此类化合物在药剂学、药代动力学、药效学、毒理学等已有较多的研究，其抗癫痫作用可能与脑内抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的浓度升高有关。例如，其中的代表药物丙戊酸钠在口服后从胃肠道迅速吸收，胶囊剂与普通片约经1～4小时血药浓度可达峰值，肠溶片则需3～4小时，饭后服用延迟吸收。各种剂型的生物利用度近100％。半衰期为7～10小时。有效血药浓度为50～100μg/ml。血浆蛋白结合率高，约80～94％。丙戊酸钠在肝中代谢，包括葡糖醛酸化和某些氧化过程，且主要由肾排泄，少量随粪便提出。

如何利用现有的成熟药物积极有效地治疗与血清谷丙转氨酶活性增加相关的疾病，尤其是与肝脏损伤相关的疾病，从而降低开发成本，已成为本领域中迫切需要解决的问题。

发明内容

本发明的目的之一正是在于开发出已知药物丙戊酸钠在降低谷丙转氨酶活性(尤其是治疗与肝脏损伤相关的疾病)中的新用途。

在本发明的第一方面，提供了丙戊酸、其药学上可接受的盐、酰胺化物或它们的组合在制备用于治疗或预防对象中与血清谷丙转氨酶活性增加相关的疾病的药物中的用途。

在本发明的一个实施方式中，所述与血清谷丙转氨酶活性增加相关的疾病包括：肝损伤、肝内胆汁淤积、胆道梗阻、胰腺疾病、甲状腺功能亢进症、急性心肌梗塞、心力衰竭或多发性肌炎。

在本发明的另一个实施方式中，所述肝损伤为：病毒性肝炎、酒精性肝炎、自身免疫性肝炎、药物性肝炎、脂肪肝所致的肝损伤。

在一个优选例中，所述肝损伤为免疫介导的肝损伤，优选为病毒性肝炎、酒精性肝炎和自身免疫性肝炎。

在本发明的另一个实施方式中，所述药物组合物还降低对象中血清细胞因子的表达。

在一个优选例中，所述血清细胞因子是：肿瘤坏死因子-α和/或γ-干扰素。

在本发明的另一个实施方式中，所述对象是哺乳动物。

在一个优选例中，所述哺乳动物是人。

在本发明的另一个实施方式中，所述药物组合物中的丙戊酸、其药学上可接受的盐、酰胺化物或它们的组合占药物组合物总重量的0.001-99.9wt％。

在一个优选例中，所述药物组合物中的丙戊酸、其药学上可接受的盐、酰胺化物或它们的组合占药物组合物总重量的1-95wt％，优选5-90wt％，更优选10-80wt％。

在本发明的另一个实施方式中，所述药物组合物的剂型包括：片剂、粉末剂、注射剂、颗粒剂、糖浆、胶囊、溶液剂、栓剂或药膏。

在一个优选例中，所述药物组合物为单位剂型或多剂型，其中丙戊酸、其药学上可接受的盐、酰胺化物或它们的组合的含量为1-3500mg/剂，优选2-3000mg/剂，更优选3-2000mg/剂。