[发明专利]一种合成康布他汀的方法

说明书

技术领域

本发明涉及康布他汀(CA4P)的一种制备方法，属化工合成领域。特别是涉及以异香草醛和三苯甲基氯为原料，得到中间体异香草醛保护体3-三苯甲氧基-4-甲氧基苯甲醛；3-三苯甲氧基-4-甲氧基苯甲醛和3，4，5-三甲氧基苄溴三苯基膦盐经Wittig反应、水解脱保护基得到CA4；经CA4与亚磷酸二苄酯成磷酸苄酯、脱苄基成钠盐得到目标化合物康布他汀的合成方法。

背景技术

康布他汀(CA4P)由美国OXIGENE公司开发的新型抗肿瘤前体药物，其原药为CA4(Combretastatin A4)，系从非洲灌木Combretum Caffrum的树皮中分离得到的一种多羟基二苯乙烯类天然产物。CA4P是微管蛋白结合剂，能干扰肿瘤血管内皮细胞的有丝分裂过程，具有很强的抗血管效应、抑制癌细胞增长、抑制微管蛋白聚集及放化疗增敏作用，CA4P还因其前体化设计而具有适合临床应用的良好药代动力学性质并对瘤体呈现靶向性，CA4P对所有癌症模型均显示体内活性，被誉为血管靶向剂(Vascular Targeti-ng Agent，VTA)中的佼佼者，是全球范围内第一个进入临床研究的VTA。

康布他汀的合成路线分为两大步。第一步是合成原药CA4；第二步再由CA4合成前体药物CA4P。

有关CA4的合成主要有以下三种方法：Perkin方法、Suzuki反应方法、Wittig反应方法。文献WO0249994报道了Perkin方法，采用3，4，5-三甲氧基苯乙酸和异香兰素为原料制备，此方法存在的问题是，Penkin反应一步未给出高顺反异构体的比例；最后一步脱羧反应温度较高，需230℃以上，不适宜工业化生产；另外CA4中的双键在200℃温度很容易发生氧化、聚合、异构化等副反应，所以这条路线不是理想的路线。ZL200410051498报道了Perkin反应的改良方法，只是把原料改为3，4，5-三甲氧基苯甲醛和对甲氧基苯乙酸，但并不能解决根本问题。文献J.Org.Chem.，2001，66：8135报道了Suzuki反应方法，所需原料3，4，5-三甲氧基苯硼酸价格昂贵。文献Synthesis，1999：1656-1660报道了Suzuki的改良方法，将3，4，5-三甲氧基苯甲醛经两步反应得到3，4，5-三甲氧基苯乙炔，再与4-碘-2-甲氧基苯酚偶合、硼试剂还原得到CA4。此法克服了Wittig反应中双键的顺反异构现象，但需要-78℃的低温条件，制备过程需要用到价格昂贵的有机钯试剂Pd(PPh₃)₄，不适于工业化生产。

Wittig方法是羟基保护的异香草醛和3，4，5-三甲氧基苄溴三苯基膦盐通过Wittig反应、脱保护基得到CA4，3，4，5-三甲氧基苄溴三苯基膦盐以3，4，5-三甲氧基苯甲醇为原料，经溴代、成膦盐合成，此法工艺操作简单，大部分原料易得，得到的产物构型主要为Z(Z/E的比例为3.6∶1)。文献中国医药工业杂志，2001，32：531-532和文献J.Med.Chem.，1995，38：1666-1672报道了异香草醛用叔丁基二甲基氯硅烷保护，此法虽然总收率很高，但产物构型主要为E，Z/E的比例仅为1∶1.5，分离需硅胶柱，而且脱保护试剂价格昂贵，不适合工业化生产。文献ZL200410042580报道了CA4的聚合物固载合成方法，通过聚合物固载合成异香草醛的3-位保护，其所用到的固载树脂价格昂贵，且国内供应非常有限，限制了该方法的工业化。

CA4P是CA4的磷酸酯二钠盐。由CA4合成CA4P磷酸酯双钠盐，不同的合成路线，主要是采用不同的磷酸酯试剂。CN1465580报道了三氯氧磷法，用三氯氧磷直接反应后，由于CA4P极易溶于水，最后CA4P和无机盐很难分离，造成产品质量控制困难。WO0206279报道了氯代双-(2，2，2-三氯乙基)膦酸酯方法，用氯代双-(2，2，2-三氯乙基)膦酸酯和CA4反应，随后用锌和醋酸还原，再和碳酸氢钠或氢氧化钠成盐得产品。原料较贵，条件苛刻，需要经过两次树脂交换才能等到CA4P钠盐，在操作和工业化方面存在很大的局限性。分离提纯操作繁复、收率低，不适合大规模生产，无法满足临床试验的需要。中国医药工业杂志，2001，32：531-532给出了N，N-二乙基胺基-二叔丁基膦酸酯的方法，方法试剂价格较高、成本太高。

发明内容

本发明的目的在于克服上述不足之处，提供一种适合于工业化制备康布他汀的制备方法。