[发明专利]基于α酮戊二酸及其衍生物的抗肿瘤药物

说明书

技术领域

本发明属生物医药技术领域，涉及一种基于α酮戊二酸及其衍生物的抗肿瘤药物。

背景技术

肿瘤是严重威胁人类健康的重大疾病，其特征是不受调控的快速细胞增生。导致肿瘤发生的因素很多，其中能量代谢相关酶，尤其是一些三羧酸循环(tricarboxylic acid(TCA)cycle))酶的突变可以导致肿瘤的发生。有研究报道了人三羧酸循环酶succinatedehydrogenase(SDH)的突变导致phaeochromocytoma andparaganglioma(Baysal et al.，2000；Eng et al.，2003).继而又有研究报道了延胡索酸脱氢酶(fumarate hydratase(FH))的突变或表达下调可以导致gastric and colorectal carcinoma的发生(Frederiksen et al.，2003；Habano et al.，2003)。

2003年，有研究提出假设，SDH与FH的突变或表达下调导致代谢尤其是三羧酸循环的下调，因而导致大量氧自由基的产生。高浓度氧自由基的存在导致脯氨酸羟基化酶(Proly hdroxylase，PHD)的失活，进而导致缺氧诱导因子的(Hypoxia inducible factor，HIF)降解速度的降低。HIF1a蛋白因此累积，促进了肿瘤的发生(Eng etal.2003)。后续的研究发现促使HIF1a上升到因素还包括SDH与FH的突变导致其底物延胡索酸与丁二酸的累计，而延胡索酸与丁二酸又是脯氨酸羟基化酶的底物酮戊二酸的竞争性抑制物，所以升高的延胡索酸与丁二酸浓度直接导致脯氨酸羟基化酶的活力降低，因而导致缺氧诱导因子的浓度升高。

2008年及2009年，通过大规模测序发现在继发性的神经胶质瘤中参与合成α酮戊二酸的的两种异柠檬酸脱氢酶(isocitratedehydrogenase，IDH)，IDH1与IDH2发生了突变，突变的氨基酸为IDH1的Arg132及IDH2的Arg199(Williams Parsons，et al，2008，Yan et al，2009)。但是异柠檬酸脱氢酶1与异柠檬酸脱氢酶2突变对于肿瘤细胞的生理意义尚无明确机理。

现有技术公开了人体内合成α酮戊二酸主要由三种异柠檬酸脱氢酶以及谷氨酸脱氢酶来完成。在线粒体内，a酮戊二酸主要由IDH2与IDH3来合成；在细胞质内，α酮戊二酸的合成则主要由异柠檬酸脱氢酶1以及谷氨酸脱氢酶来完成。线粒体与细胞质的α酮戊二酸通过特定的转运系统实现相互补充。由于脯氨酸羟化酶主要在细胞质内发生作用，所以细胞质内的α酮戊二酸的浓度对于脯氨酸羟化酶活性具有重要影响，因而细胞质内的α酮戊二酸的浓度直接可以影响到缺氧诱导因子的稳定性，进而影响到肿瘤的发生。

最近有关对于神经胶质瘤中异柠檬酸脱氢酶1与异柠檬酸脱氢酶2突变的研究表明，这两种基因中的一种或两种突变可以导致异柠檬酸脱氢酶1与异柠檬酸脱氢酶2的显性抑制(dominant negativeinhibition)，从而引起细胞内异柠檬酸脱氢酶活力的显著降低，进而降低细胞内的α酮戊二酸的浓度，促进HIF1a的上升(zhao et al，2009)。

与本发明相关的文献有：

(1)Baysal，B.E.，et al.，2000，Science，Vol.287，p.848.

(2)Eng，C.，Kiuru，M.，Fernandez，M.J.，and Aaltonen，L.A.，2003，“A role for mitochondrial enzymes in inheritedneoplasia and beyond，”Nat.Rev.Cancer，Vol.3，pp.193-202.

(3)Frederiksen，C.M.，Knudsen，S.，Laurberg，S.，Orntoft，T.F.，2003，J.Cancer Res.Clin.Oncol.，Vol.129，p.263.

(4)Habano，W.，et al.，2003，Oncol.Rep.，Vol.10，p.1375.

(5)D.Williams Parsons，et al，An Integrated GenomicAnalysis of Human Glioblastoma Multiforme，Science Oct 8，2008

(6)Yan et al，New Eng.J.of Med.Feb 19，2009

(7)Zhao et al，Science 2009