[发明专利]一种5-氯-1-氧代-2,3-二氢茚-2-羧酸甲酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于农药中间体和医药中间体的制备技术领域，特别是一种5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯的制备方法。

背景技术

5-氯-2-甲氧羰基-1-茚酮是茚虫威关键中间体5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯合成的必需前驱体，也是重要的β-酮酯类化合物，可发生Mannich型的亲核加成反应，生产其他重要的医药中间体。目前，该产品的合成主要有以下二种方法：

一、世界专利WO9529171介绍，苯基乙酰卤与乙烯在路易斯酸存在下反应生成式A化合物，A与过氧酸反应生产式B化合物，将B与C1-C3醇在酸催化剂存在下生成式C化合物，将C与碱反应生成式D化合物。

这种方法需用到易燃气体乙烯，实验操作较危险，且反应步骤较多，后处理比较麻烦，整个过程的产品收率不是很高。

二、中国专利CN1062726中介绍，以5-氯-1-茚酮为原料，用氢化钠(NaH)作为碱性缩合剂，以二甲基甲酰胺(DMF)作溶剂，用碳酸二甲酯(DMC)做甲氧羰基化试剂，得到的产物为棕色油状物。该方法所用溶剂DMF对环境污染严重，不符合绿色化学要求。

发明内容

为了克服现有的5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯的制备方法的不足，本发明的目的是提供一种操作步骤简单，基本无污染，对环境影响小，能实现工业化生产的5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯的制备方法。

为了达到上述目的，本发明采用以下技术解决方案：一种5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯的制备方法，其特征在于在惰性气氛中，将5-氯-1-茚酮与与溶有NaH的碳酸二甲酯混合，在一定的温度条件下，进行缩合反应，冷却到室温后，加水和一定浓度的盐酸，反应物经二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸馏除去二氯甲烷得粗产品，粗产品经色谱柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯作淋洗液，分离得到米色固体5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯纯品。

发明人发现，本发明的方法，操作条件，如投料顺序，反应温度，滴加时间，保温时间，NaH的用量对产品质量和产率是十分关键的。

所述的惰性气氛采用氮气。

所述的5-氯-1-茚酮溶液按1.667g 5-氯-1-茚酮溶于10mL碳酸二甲酯溶剂的比例配制。选用碳酸二甲酯作为甲氧羰基化试剂兼作溶剂，碳酸二甲酯需进行无水处理。

所述的5-氯-1-茚酮溶液与溶有NaH的碳酸二甲酯混合，先投NaH，再注入经无水处理的碳酸二甲酯，然后再慢慢滴加所述的5-氯-1-茚酮溶液，滴加速度在0.5-4小时内滴完，其最佳值为2小时；滴加完毕后保温1-2小时。

发明人同时发现，滴加速度越慢，反应物在反应段持续时间越长，则反应效果应该越好，但是实验发现，滴加时间太长也不利于产率的提高，分析原因是NaH进攻茚酮的α位上的活泼H原子这一过程是快速反应，时间过长可能会导致反应不能很好地进行。因此，优选的滴加速度以1.667g茚酮溶解在10mLDMC中，在2小时内滴完。

滴加完毕后保温时间对产率的提高没有太大的改变，从经济性考虑，确定优化的保温时间为1-2小时。

所述的5-氯-1-茚酮溶液与NaH的摩尔比为1∶1.2-1∶6。NaH的用量对选择性和收率影响都很大。NaH用量低时，5-氯-1-茚酮的转化率低，收率也低。但是NaH的用量过大，会导致副产物的产生，产品收率也低。因此，优化后的5-氯-1-茚酮溶液与NaH摩尔比最佳值为1∶3。

所述的缩合反应的温度为：60-95℃。一般认为温度越高越容易发生分子的碰撞运动，但反应效果随温度的变化并非如此简单，其选择性随着温度的升高有一个先增大后降低的变化规律。在温度为20-90℃范围内，随着温度的不断升高，转化率是单调上升的，到了80-95℃时选择性达到最高值，而95℃以后温度升高则转化率反而降低了，原因是温度偏高时，DMC易发生汽化或自身发生分解，从而导致产物收率低。因此，反应温度选择在90℃为最佳。

本发明的产品纯度采用高效液相色谱法分析，分析检测结果表明，本发明方法的产品纯度可达99.5％以上，收率可达85.2％以上。

本发明克服了现有技术存在的缺点，原料易得，操作简单，收率较好，且小分子副产物CH₃OH可以回收利用，符合绿色合成的要求。

附图说明

下面结合附图和实施例对本发明进行进一步详细说明。