[发明专利]一种3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢9-羟基-2-甲基四氢-吡啶[1,2-α]嘧啶-4-酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药中间体，尤其是涉及一种帕潘立酮中间体3-(2-氯乙基)-6，7，8，9-四氢9-羟基-2-甲基四氢-吡啶[1，2-α]嘧啶-4-酮的制备方法。

背景技术

化合物3-(2-氯乙基)-6，7，8，9-四氢9-羟基-2-甲基四氢-吡啶[1，2-α]嘧啶-4-酮，是合成某某药物帕潘立酮的中间体A，目前主要有两种方法可以合成。一)从苄基保护的2-氨基-3-羟基吡啶出发，经过环化，氯化和氢化得到。二)从未保护的2-氨基-3-羟基吡啶出发，经过环化，氯化和氢化得到。这两种方法都不可避免得将氯化产物B过度氢化生成副产物C。

以SiO₂、活性炭、Al₂O₃等为载体的金属钯，或者以Al(OH)₃为载体的金属镍，吡啶并[1，2-α]嘧啶-4-酮结构的化合物可以被氢化为4-氢吡啶并[1，2-α]嘧啶-4-酮(其反应式如下)。同时结构中含有烷基氯片段的时候，又不可避免得会发生催化氢化脱氯反应。使用铂炭催化剂可以抑制该副反应的发生，但是铂炭催化剂昂贵的价格，使得这一选择性催化剂不可能在工业化生产上得到应用。

还有一种方法，就是先将起始原料中的仲羟基用苄基保护起来，随后氯化，再氢化吡啶并[1，2-α]嘧啶-4-酮，同时脱去保护基苄基(其反应式如下)，这个方法的优点是氯化过程中不会发生多氯化的问题，但是还是不能解决氢化过程中的催化氢化脱氯副反应。

发明内容

本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种成本低、环境污染小、选择性高的3-(2-氯乙基)-6，7，8，9-四氢9-羟基-2-甲基四氢-吡啶[1，2-α]嘧啶-4-酮的制备方法。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：一种3-(2-氯乙基)-6，7，8，9-四氢9-羟基-2-甲基四氢-吡啶[1，2-α]嘧啶-4-酮的制备方法，其特征在于，该方法是以亲核性有机小分子催化剂为催化剂，将2-氨基-3-羟基吡啶和2-乙酰基吡啶按化学计量比环化反应得到3-(2-羟乙基)-9-羟基-2-甲基四氢-吡啶[1，2-α]嘧啶-4-酮，然后进行催化氢化得到二醇中间体3-(2-羟乙基)-6，7，8，9-四氢9-羟基-2-甲基四氢-吡啶[1，2-α]嘧啶-4-酮，再选择性氯化伯羟基，即得到帕潘立酮关键中间体：3-(2-氯乙基)-6，7，8，9-四氢9-羟基-2-甲基四氢-吡啶[1，2-α]嘧啶-4-酮，其反应式如下：

所述的亲核性有机小分子催化剂为二甲胺基吡啶(DMAP)。

所述的催化氢化的催化剂为钯碳催化剂。

所述的催化氢化的反应温度为40-60℃，反应压力为0.1-0.2个大气压的氢气过压即1.1-1.2个大气压的内压。

所述的选择性氯化伯羟基中采用的氯化试剂包括POCl₃，PCl₅或SOCl₂。

所述的选择性氯化伯羟基的反应温度为50-70℃，反应时间为5-7h。

与现有技术相比，本发明在合成帕潘立酮中间体A的过程中，开发了亲核性有机小分子催化剂DMAP(二甲胺基吡啶)催化的环合反应合成起始原料3-(2-羟乙基)-9-羟基-2-甲基四氢-吡啶[1，2-α]嘧啶-4-酮的新方法，反应式如下所示。

小试结果显示，亲核性有机小分子催化剂DMAP(二甲胺基吡啶)可以有效催化2-氨基-3-羟基吡啶和2-乙酰基丁内酯的环合反应，产率达到75％(使用对甲苯磺酸做催化剂，产率74％)。该步骤有别于已经报道的对甲苯磺酸催化体系，反应可以不再使用价格高昂，毒性大的氯苯为溶剂，采用价格低廉的甲苯即可。可以有效降低大生产成本，减轻环境污染。

同时，在新合成路线中，以3-(2-羟乙基)-9-羟基-2-甲基四氢-吡啶[1，2-α]嘧啶-4-酮为氢化起始原料，由于结构中不再含有烷基氯片段，在氢化过程中，不会再发生现有技术中常见的催化氢化脱氯副反应。而结构中的羟基可以在随后反应中被POCl₃，PCl₅，SOCl₂等常见的便宜易得的氯化试剂氯化，得到目标化合物帕潘立酮关键中间体A。通过合理设计反应步骤，挑选温和、选择性高的反应试剂和反应条件，达到高效、绿色环保、经济性得合成帕潘立酮关键中间体A。

具体实施方式