[发明专利]含硫二萜化合物、制备方法及其药物组合物

说明书

(一)技术领域

本发明涉及从安徽贝母中的得到的含硫二萜化合物安徽贝母酸及其制备方法和以该化合物或其衍生物为活性成分的药物组合物，以及该化合物或其衍生物在制备抗炎药物中的应用。

(二)背景技术

药用贝母是百合科(Liliaceae)贝母属(Fritillaria)多种植物的干燥鳞茎，是我国的主要中药，包括川贝母、浙贝母、平贝母、湖北贝母、安徽贝母等品种。贝母味苦、性寒，贝母主要具有镇咳、祛痰、平喘、抗菌、抗炎镇痛、抗溃疡、抗血小板凝集、抗肿瘤等药理活性。安徽贝母(Fritillaria anhuiensis S.C.Chen et S.E.Yin)简称皖贝，主要产于安徽省大别山区，80年代经鉴定为百合科贝母属的新种，早在清朝光绪年间，安徽贝母就被载入物产史籍。根据文献资料，安徽贝母中主要含有浙贝甲素、浙贝乙素、贝母辛、异浙甲素、皖贝甲素等生物碱，以及多种二萜类化合物。

炎症为具有血管系统的活体组织对局部损伤的反应；在炎症反应过程中，因损伤因子的作用，部分组织遭到破坏，部分组织的血管扩张、局部血量增多，而且血浆和白细胞从血管渗出增多，以稀释、杀伤和包围损伤因子，接着发生修复，受损伤组织的愈合和重建。由此可见，炎症反应与修复过程有紧密联系，炎症反应具有潜在的危害性，过度的炎症反应会造成机体的严重损伤，免疫系统、血液凝固系统和纤维蛋白溶解系统以及细胞因子都是炎症反应的必要因素。炎症反应与多种疾病密切相关。一氧化氮在炎症反应的许多环节发挥复杂的作用，炎症反应时，致炎物或炎症介质可诱导和增加局部一氧化氮的合成和释放，如果使用一氧化氮合酶抑制剂可以减轻炎症的损害程度。研究表明一氧化氮具有促进炎症的作用，一氧化氮促进炎症反应的作用包括使血管舒张、形成水肿和局部红斑、增加炎性渗出、促进败血症的发展、激活前列腺素合成酶以及参与包括系统性红斑狼疮和类风湿关节炎在内的许多免疫反应及免疫病理过程等。体内一氧化氮的大量释放，可以导致自身靶细胞的凋亡和溶解，引起自身性破坏，诱发多器官伤害。

多种抗炎药物发挥其作用与降低体内一氧化氮的合成相关，传统中药有多种具有抗炎活性，根据现代药理学研究，贝母有较强的抗炎活性。

现有技术没有提供任何与本发明提供的新的含硫二萜类化合物安徽贝母酸及其衍生物有关的信息。既没有化合物结构确证的公开报道，也没有从动、植物中提取分离或化学合成制备该化合物的方法的报道，更没有与该化合物有关的生物活性的公开报道。

(三)发明内容

本发明的目的在于提供一种新的含硫二萜类化合物。

本发明的另一目的在于提供从安徽贝母中提取分离本发明的新化合物的方法。

本发明的进一步的目的在于提供具有抗炎作用的药物组合物。

本发明的另一目的在于提供本发明的新化合物和药物组合物在制备抗炎药物方面的用途。

本发明的目的通过下列技术措施实现。

本发明的含硫二萜类化合物安徽贝母酸化学结构式如下式(I)所示，其中R表示为氢。

本发明的二萜类化合物还包括上述化合物的衍生物，包括其药学上可接受的盐，如钾、钠、钙、镁、锌、铵等，或其酯，R为C₁～C₈的烷基。

本发明提供的含硫二萜类化合物安徽贝母酸是从安徽贝母(Fritillaria anhuiensis S.C.Chen et S.E.Yin)的干燥鳞茎中提取分离，其制备方法包括以下步骤：

a.贝母粉粹后用溶剂提取，回收提取液，得到稠浸膏。

b.稠浸膏用各种层析方法进行分离，得到目标化合物。

上述步骤a中所说的提取溶剂可以是水、乙醇、甲醇、丙醇、丁醇、丙酮、石油醚、氯仿、乙酸乙酯等溶剂或任意比例的醇、水混合溶剂。优选含水5％---100％的乙醇或甲醇。提取方法可以是煎煮、回流、冷浸、渗漉、微波提取或超声提取，优选冷浸和超声提取。

上述步骤b中层析方法，稠浸膏可通过极性或非极性大孔吸附树脂柱，用水洗去杂质，用含水低于80％的乙醇或甲醇洗脱，将含有目标物的洗脱液浓缩，得到精制液。也可以用各类正相或反相硅胶，其中优选正相硅胶，用洗脱液洗脱，收集含有目标化合物的洗脱液浓缩，得到精制液。

浓缩后的精制液可在硅胶或氧化铝等正相吸附材料中进行色谱分离，也可在硅烷键合硅胶、含有氨基或氨基的硅烷键合硅胶等反相分离材料或凝胶中进行色谱分离，收集含有目标物的洗脱液。洗脱液重结晶或蒸干溶剂后分别得到目标化合物。