[发明专利]阿戈美拉汀中间体(7-甲氧基-1-萘基)乙酸酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及制备阿戈美拉汀的一种中间体(7-甲氧基-1-萘基)乙酸酯类化合 物的制备方法。

背景技术

阿戈美拉汀(agomelatine)，化学名为N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺， 商品名Valdoxan，其结构式如下：

阿戈美拉汀具有双重作用，不仅是褪黑激素能系统受体的激动剂，还有拮抗 5HT2C受体的作用，其性质使其在中枢神经系统具备活性，尤其在严重抑郁症、 季节性情感障碍、睡眠障碍、心血管疾病、消化系统疾病、飞行时差引起的失眠 和疲劳、食欲紊乱和肥胖症的治疗中具有活性。它是第一个褪黑激素类抗抑郁药， 能有效治疗抑郁症，改善睡眠参数和保持性功能。

式(V)所示化合物为合成阿戈美拉汀的重要中间体。在欧洲专利说明书 EP0447285中报道了一种阿戈美拉汀的制备方法：以7-甲氧基四氢萘酮(III)与 溴乙酸乙酯经Reformatsky反应、硫脱氢芳构化制得(7-甲氧基-1-萘基)乙酸乙 酯(V)，之后再经水解、酰氯化、氨化、脱水消除、还原制得化合物(I)，最 后乙酰化制得阿戈美拉汀(II)。如下式所示：

文献中式(V)的合成方法，如下式：

第一步的缩合反应在转化为工业规模时，发现难以实施。第一步包括7-甲氧 基四氢萘酮(III)与溴乙酸乙酯经Reformatsky反应产生(7-甲氧基-3，4-二氢-1- (2H)-萘撑基)乙酸乙酯。此缩合反应得到了异构体混合物，其中外型(exo) 占大部分，而内型(endo)占小部分，得到的混合物随后需要剧烈的芳构化条件， 并导致反应收率低下，重现性差。(7-甲氧基-3，4-二氢-1-(2H)-萘撑基)乙酸 乙酯芳构化的后续步骤常常是不完全的，并且在皂化后得到混合物，难以纯化得 到纯的产品(V)，不适合工业化生产。

同时该步骤需要用苯做溶剂，不符合环保要求。

考虑到阿戈美拉汀的药用价值及良好的市场前景，能够以一种有效的、相对 环保且可工业化生产的方法合成阿戈美拉汀的重要中间体(7-甲氧基-1-萘基)乙 酸酯类化合物化合物(A)是很重要的。

发明内容

本发明的目的就是提供一种制备阿戈美拉汀的重要中间体(7-甲氧基-1-萘 基)乙酸酯(结构式如下式A的化合物)的制备方法，该方法反应路线短，收 率高，且反应条件温和，不会涉及到毒性很大的试剂和溶剂等。

阿戈美拉汀的中间体(7-甲氧基-1-萘基)乙酸酯的制备方法，该方法是将式 B化合物氧化：

其中R为羧基保护基。

上述的羧基保护基R优选苄基、对硝基苄基(PNB)、叔丁基、甲基或乙基， 最优选的是甲基或乙基。

所用的氧化剂为二氯二氰基苯醌(DDQ)，氧化剂的使用量较佳的为化合物B 摩尔量的1～3倍，更佳的为1～1.3倍。反应所使用的有机溶剂没有特别限制，只 要能够溶解反应原料即可，如常用的二氧六环、四氢呋喃、乙腈、冰醋酸等都是 可行的，优选四氢呋喃和冰醋酸的混合溶剂、乙腈和冰醋酸的混合溶剂以及冰醋 酸。有机溶剂的用量一般在10～50ml/g化合物B。反应温度较佳的为30～150℃， 更佳的为50～100℃。反应时间以检测反应物消耗完为止，一般为30分钟～12小 时。反应结束后，可按本领域常规方法进行后处理。该步反应收率较高，一般稳 定在90％左右；所得产品纯度也较高，适合应用于工业化生产。

本发明的有益效果：本发明的方法操作简单，使用(1-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4- 四氢萘-1-基)乙酸酯一步反应即可制得阿戈美拉汀中间体(7-甲氧基-1-萘基)乙 酸酯，具有高选择性，所得产品收率高，一般收率稳定在90％左右，纯度也较高。 所用的反应试剂低廉，没有加入高毒性试剂或溶剂，符合环保要求，总之非常适 于于工业化生产应用。

具体实施方式

实施例1：

将化合物B₁(50g)，二氯二氰基苯醌(DDQ)(105g)溶于冰醋酸(200ml) 中，80℃下加热反应。当全部起始底物消失后，冷却至室温，然后过滤。蒸发除 去醋酸得到目标产物。产率：89％。

实施例2：