[发明专利]一种光学纯的(R)-4-三卤甲基-2-杂环丁酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机化学领域，具体来说是涉及一种光学纯的(R)-4-三卤甲基-2-杂环丁酮的制备方法。 

背景技术

(R)-4-三卤基-2-氧杂环丁酮是一种非常重要的手性药物或天然产物的手性合成砌块。例如，(R)-4-三卤甲基-2-氧杂环丁酮是合成L-肉碱(L-Camitine，维生素B_T)、(R)-苹果酸((R)-Malic Acid)和γ-氨基-β-羟基氨基酸((R)-GABOB)的重要手性合成砌块。 

4-多卤甲基-2-氧杂环丁酮的合成最早由Borrmann和Wegler(Chem.Ber，1966，99，1245)报道，将多卤乙醛和乙酰氯在三乙胺的作用下，乙醚为溶剂，于0℃的条件下发生[2+2]环加成反应制得外消旋体。(R)-4-三氯甲基-2-氧杂环丁酮也是由他们最早合成并报道(Chem.Ber，1967，100，1575)，将三氯乙醛和乙酰氯在(S)-N，N-二甲基-1-苯基乙基胺的作用下，乙醚为溶剂，于0℃的条件下反应制得。 

Wynberg等分别于(J.Am.Chem.Soc，1982，104，166)和世界专利WO8401577报道，乙烯酮与三氯乙醛在金鸡纳类生物碱等的催化下，于-50℃下生成(R)-4-三氯甲基-2-氧杂环丁酮。但反应过程中所用的奎尼丁存在着不易于回收，见光易分解的问题，而且反应对温度的要求严苛，导致成本偏高。 

Son g等分别于(Tetrahedron：Asymmetry，1994，5，1215)(Tetrahedron：Asy-mmetry，1995，6，1063)报道了以聚(金鸡纳碱-丙烯腈)、聚(金鸡纳碱-丙烯酸酯)及聚(丙烯酰-奎尼丁)为手性催化剂，以乙烯酮和三氯乙醛作为底物，于-30℃的条件下反应制备(R)-4-三氯甲基-2-氧杂环丁酮。但存在着聚合手性催化剂制备繁复的问题。 

瑞士专利CH680588报道了以O-酰基取代的奎尼丁为手性催化剂，以乙 酰氯和三氯乙醛作为底物，以二甲基异丙基胺为有机碱，于-11℃的条件下制备(R)-4-三氯甲基-2-氧杂环丁酮，但存在产物的光学纯度不高的问题。 

发明内容

本发明目的是提供一种反应条件温和、高收率和高立体选择性的制备光学纯的(R)-4-三卤甲基-2-氧杂环丁酮的方法。 

为达到上述目的，本发明实现了如下式所示的(R)-4-多卤甲基-2-氧杂环丁酮的制备方法， 

式中：X₁、X₂、X₃为相同的卤素或H，氢原子是部分取代X₁、X₂或X₃。本制备方法所制得的(R)-4-多卤甲基-2-氧杂环丁酮，其取代基X₁、X₂、X₃可以是同为一种卤素，也可以是其中一取代基为H原子，其它两取代基为相同的卤素。 

该制备方法为： 

(1)对映选择性关环反应 

多卤乙醛在催化剂金鸡纳类生物碱和有机碱的作用下与乙酰卤在有机溶剂中进行对映选择性关环反应，各组分的摩尔比为：多卤乙醛∶乙酰卤∶有机碱∶金鸡纳类生物碱＝1∶1～10∶1～30∶0.01～1，反应温度为：-50～50℃，反应时间为：0.5～20小时； 

(2)减压回收溶剂 

过滤步骤(1)中反应液，有机层用4N的HCl水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，滤液减压回收溶剂，制得(R)-4-多卤甲基-2-氧杂环丁酮； 

(3)回收催化剂 

将步骤(2)洗涤后的洗涤液用NaOH溶液调节pH至9，析出白色固体，过滤，干燥，得金鸡纳类生物碱； 

其中： 

步骤(1)中所述金鸡纳类生物碱为O-取代奎尼丁或O-取代辛可宁，结构式为：