[发明专利]一种靶向于人磷脂酰乙醇胺结合蛋白4的抗肿瘤小分子化合物

说明书

技术领域

本发明属于生物技术和医学领域。具体而言，本发明涉及一种基于生物信 息学和计算机技术，经虚拟筛选得到的特异性抑制hPEBP4蛋白的小分子化合 物，该小分子化合物具有靶向性抗肿瘤细胞hPEBP4蛋白功能、抑制肿瘤细胞生 长和导致肿瘤细胞凋亡的功能，从而起到治疗肿瘤的作用。本发明还涉及含有 该小分子化合物的药物组合物，并公开了将该化合物药物用于疾病治疗的方法， 特别是在恶性肿瘤的治疗中的用途。

背景技术

肿瘤是当今人类面临的第二大杀手。随着肿瘤分子生物学的发展和基因信 息的解码，科学家已经揭示了大量在肿瘤发生中起作用的分子。在这基础上， 肿瘤靶向治疗应运而生。靶向治疗让海量的基因数据从实验室走向临床为病人 服务，成为肿瘤学研究中最为激动人心的领域之一。可以说近二十年来肿瘤治 疗领域取得的最显著的进展就在于多个靶向药物的投入使用。计算机辅助药物 筛选借助软件在蛋白质三维结构图上直接与化合物实现对接和筛选，不仅大大 缩短了传统药物研发的周期，而且具有针对性强，生物耐受性好，起效迅速， 细胞渗透性强的优点，是肿瘤靶向治疗的一支生力军。

人磷脂酰乙醇胺结合蛋白4(hPEBP4)是新近发现的一个新基因。它在卵巢、 乳腺、前列腺、和B淋巴系肿瘤中普遍高表达，而在正常组织未见表达。王晓 健等在2004年第一次报道该基因的过表达与乳腺癌细胞抗TNF-α引起的凋亡 有关，其抑制凋亡的机制和hPEBP4结合Raf-1和MEK而阻断下游信号的活化 有关(Wang X等，J Biol Chem，2004，279：45855-45864)。

另有实验表明hPEBP4可能也参与抑制了TRAIL引起的前列腺癌的凋亡。 肿瘤发病机制经过一百多年的探索至今尚未彻底阐明，但对凋亡信号的逃逸 (“evasion of apoptosis”)参与了细胞癌变过程的观点已被广泛接受(Hanahan，D. &Weinberg，R.A.Cell，2000，100：57-70)。

既然hPEBP4只是特异性地在肿瘤细胞高表达，而且参与了肿瘤对凋亡信 号的抵抗，因此针对该分子的小分子化合物可能能够取消其凋亡抑制功能，并 将有可能和TNF-α等药物联用，开辟一条治疗肿瘤的新路。

目前，虽然已经开发了一些抑制肿瘤生长的化合物，然而人们仍需要开发 新的具有抑制肿瘤细胞生长或诱导肿瘤细胞调亡活性的化合物。

发明内容

本发明的目的就是提供一种具有抑制肿瘤细胞生长或诱导肿瘤细胞调亡 活性的化合物。本发明的另一目的就是提供所述化合物的用途。

在本发明的第一方面中，提供了化合物(3-(2-(2-羟基-5-硝基苯)-5-苯基-1氢 -咪唑-4-基)苯基)(苯基)甲酮[3-(2-(2-hydroxy-5-nitrophenyl)-5-phenyl-1H -imidazol-4-yl)phenyl)(phenyl)methanone]、其药学、保健品学或食品学上可接受 的盐或酯、或它们的混合物的用途，其用于制备治疗肿瘤、抑制肿瘤细胞生长、 和/或诱导肿瘤细胞调亡的物质。

在本发明的一个实施方式中，所述物质是药物组合物、保健品组合物或食 品添加剂。

在本发明的另一个实施方式中，所述化合物、其药学上或保健品学上可接 受的盐或酯、或它们的混合物占所述物质总重量的0.001-100wt％。

在一个优选例中，所述化合物、其药学上或保健品学上可接受的盐或酯、 或它们的混合物占所述物质总重量的1-95wt％，优选5-90wt％，更优选10-80 wt％。

在另一优选例中，所述物质仅含化合物(3-(2-(2-羟基-5-硝基苯)-5-苯基-1氢 -咪唑-4-基)苯基)(苯基)甲酮、其药学、保健品学或食品学上可接受的盐或酯、 或它们的混合物。

在另一优选例中，所述组合物含有药学、保健品学或食品学上可接受的载 体或赋形剂。

在本发明的另一个优选实施方式中，所述组合物为单位剂型或多剂型，且 其中所述化合物、其药学上或保健品学上可接受的盐或酯、或它们的混合物的 含量为0.05-50000mg/剂，优选0.1-10000mg/剂，更优选0.5-5000mg/剂。

在本发明的另一个实施方式中，所述的组合物还含有其它抑制肿瘤的药物。