[发明专利]一种利奈唑胺的制备方法及其中间体

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物的制备方法及其中间体，具体的涉及一种利奈唑胺的制备方法及其中间体。

背景技术

利奈唑胺，英文名称为linezolid，化学名称为(S)-N-{[3-(3-氟-4-(4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-唑啉基]甲基}-乙酰胺，其结构式如下所示。

利奈唑胺是第一个人工合成的噁唑烷酮类抗生素，是由美国Pharmacia& Upjhon公司研究开发，2000年4月18日被美国FDA批准上市。该药可治疗院内感染性肺炎、皮肤及软组织感染、社区感染性肺炎等疾病，其疗效已经得到临床研究证实。另外，利奈唑胺的临床疗效优于或等同于常规抗菌药物，且对甲氧西林耐药葡萄球菌(MRSA)、糖肽类耐药肠球菌、青霉素耐药肺炎球菌(PRSP)等引起的感染也有效，而且毒性很小，使用安全简便。利奈唑胺为细菌蛋白合成抑制剂，与其他药物不同，利奈唑胺不影响肽基转移酶活性，而是选择性结合于50S亚单位核糖体，由于利奈唑胺的作用部位和方式独特，因此不易与其他抑制细菌蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药，在体外也不易诱导产生耐药性。

目前，利奈唑胺几条主要的合成路线如下：

1.WO 9507271

该路线的环化反应需要-78℃低温反应和惰性气体保护等苛刻的操作条件，不利于工业化生产，并且使用叠氮化钠、高压催化加氢，对合成设备要求较高而且有一定的安全隐患。

2.WO9924393

该路线使用剧毒的光气，并且第二步反应中间体必须采用高真空减压蒸馏，产品受热易分解、收率较低，不利于工业化生产。

3.CN1673224

该路线环化反应收率较低，同样使用叠氮化钠、高压催化加氢引入氨基，不利于工业生成。

4.US2007032472

该路线第一步反应中环氧氯丙烷与芳胺反应99％的收率无法重复，原料无法反应完全并且其产物/异构体的比例约为85∶15，副产物分离困难。

5.CN1772750

该路线使用剧毒的光气，高真空减压蒸馏，后续反应还需叠氮化钠、高压催化加氢。

6.WO2007116284

该路线前三步反应收率偏低，给降低成本带来很大压力。

7.Organic Letters，2003，5，963

该路线的偶联反应的收率不高，手性原料合成繁琐，并且也需使用叠氮化钠、高压催化加氢。

对比上述七条合成路线，普遍都是通过叠氮化钠、高压催化加氢，或者存在其它的一些局限性，给利奈唑胺的工业化生产带来一定的困难。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的利奈唑胺的制备方法中操作条件苛刻、不利于工业化生产、对设备要求较高、有一定的安全隐患、收率较低、副产物分离困难、成本较高、手性原料不易得和工艺繁琐等缺陷而提供了一种利奈唑胺的制备方法及其中间体。本发明的制备方法手性原料易得且价格便宜，工艺简单，后处理简单，中间产物和终产物均易于纯化，总收率较高，纯度也较高，易于实现工业化生产。

本发明涉及一种利奈唑胺(化合物1)的制备方法，其包含下列步骤：

(1)溶剂中，将化合物4进行脱苄基反应，制得化合物5；

(2)溶剂中，将步骤(1)制得的化合物5进行氨基的乙酰化反应，即制得化合物1。

其中，步骤(1)中，所述的脱苄基反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明优选的方法和条件如下：有机惰性溶剂中，在催化剂和氢源的作用下，化合物4进行脱苄基反应，制得化合物5。