[发明专利]吡啶酮类化合物在制备治疗糖尿病肾病药物中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及吡啶酮类化合物的新医药用途，具体地是涉及制备治疗糖尿病肾病药物中的用途。

背景技术

糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病导致的肾脏损害，是糖尿病常见和严重的并发症之一，是糖尿病全身微血管病变的一部分。糖尿病肾病目前已成为慢性肾功能不全病因的最重要病因。在欧美国家糖尿病肾病是终末期肾衰竭的首位原因。据我国1999年的初步统计，糖尿病肾病在血液透析患者中为第二位，约占13.5％；在腹膜透析患者中为第三位，约占12.0％。

糖尿病具有两个类型即：胰岛素依赖型(I型糖尿病)和非胰岛素依赖型(II型糖尿病)。其中，I型糖尿病是指由于胰岛B细胞破坏导致胰岛素绝对缺乏所引起的糖尿病；II型糖尿病是指从胰岛素抵抗为主伴胰岛素相对不足到胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗所致的糖尿病。以上两种类型糖尿病均应除外一些已知因素所致的各种糖尿病。

不同类型糖尿病的病因和发病机制均不同，其确切机理至今尚未完全明了。目前认为：I型糖尿病是一种由淋巴细胞介导的、以免疫性胰岛炎和选择性胰岛B细胞操作为特征的自身免疫性疾病，特异性抗原-组织相容性抗原-T淋巴细胞受体三者构成三元复合体共同参与免疫反应、启动特异性识别、激活T淋巴细胞，再启动胰岛B细胞破坏；另外，与其发病有关的因素中还包括病毒感染、化学物质、饮食因素以及遗传等。II型糖尿病被认为是多个基因及环境因素共同参与并相互作用的多基因多环境因素复杂病，其中最主要的环境因素包括肥胖、高热量饮食、体力活动不足及增龄，而高血压、血脂紊乱、IGT或IFG者也能增加患病风险。而遗传因素在II糖尿病的病因中较I型糖尿病更为重要。不同类型的糖尿病其糖尿病肾病的发病率不同，约有15％-25％的I型糖尿病患者以及30％-40％的II型糖尿病患者最终会发展成为糖尿病肾病。

目前临床上根据糖尿病肾病的自然病程将其分为I-VI期。

糖尿病肾病I期，为肾小球高滤过期，主要表现为：肾小球肥厚增大、肾脏体积增大、肾血流量增加、肾小球高滤过。

糖尿病肾病II期，为无临床症状的肾脏损害期，大约出现在糖尿病2-5年后，主要表现为：肾小球毛细血管基底膜增厚，常有肾小球系膜区扩张；此期虽然有轻度肾脏病理改变，但无临床征象，肾脏以功能性改变为主，表现为肾小球滤过率的增加，肾血浆流量和滤过分数的增加。多数患者病变长期处于这一阶段，不发展到III期。

糖尿病肾病III期，也称为微量白蛋白尿期，以微量白蛋白尿的出现为标志，常出现在糖尿病10-15年后，可以出现高血压。此期的病理表现仍然是肾小球毛细血管基底膜增厚和肾小球系膜区扩张，但较II期为重。微量白蛋白尿是各种血管疾病包括心血管以及糖尿病肾病IV期的危险因素，多数患者在若干年后进展至大量白蛋白尿阶段。目前认为微量白蛋白尿的发生机制主要与内皮功能障碍、炎症以及胰岛素抵抗有关，而肾小球基底膜的改变仅对其有轻微的作用。由于肾小球滤过膜(基底膜与足细胞)正常的患者也能出现微量白蛋白尿，提示肾小球滤过膜结构与微量白蛋白尿之间无明显相关性。

糖尿病肾病IV期，为临床糖尿病肾病期，当微量白蛋白尿进展为大量蛋白尿时，即表示进入糖尿病肾病IV期。该期的主要表现为中、大量蛋白尿、高血压，此期的病理表现出现肾小球硬化。

糖尿病肾病V期，为肾功能不全期，表现为肾小球滤过率进行性下降，最终进入终末期肾衰，出现肾功能不全的表现。该期的病理表现为普遍的肾小球硬化。

糖尿病肾病肾组织病理上：早期(糖尿病肾病I期或糖尿病肾病II期或糖尿病肾病III期)改变主要为肾小球肥大，基底膜增厚，系膜基质增生，因此增加的细胞外基质主要为基底膜成分，如纤维连接蛋白(FN)、IV型胶原蛋白；晚期出现弥漫性肾小球硬化，间质纤维化，各类细胞外基质成分包括I型、IV型胶原蛋白、纤维连接蛋白(FN)、层粘连蛋白都将显著增多。