[发明专利]一种(Z)-3’-羟基-3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药化工领域，特别涉及一种(Z)-3’-羟基-3，4’，5-三甲氧基二 苯乙烯的制备方法。

背景技术

M.Roberti等人(J.Med.Chem，2003，46，3546)在关于白藜芦醇衍生物的 研究中，设计合成了(Z)-3’-羟基-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯，该化合物具有顺 式二苯乙烯骨架结构。相关活性数据显示，该化合物具有很强的抑制HL-60 细胞增殖活性(IC₅₀为0.03μM)及诱导HL-60细胞凋亡活性(AC₅₀为 0.04μM)，而且对具有多药耐药性的HL-60R细胞也具有很强的抑制活性 (IC₅₀为0.025μM，AC₅₀为0.03μM)。因此，该化合物具有很高的研究开发 价值，可望在肿瘤及其他相关治疗领域中得到应用。

M.Roberti等人公开的合成路线是：先将羟基进行保护，通过Wittig反 应构建二苯乙烯类化合物骨架，得到顺反二苯乙烯类衍生物的混合物，经分 离提纯得到顺式二苯乙烯衍生物，再经脱保护基得到目标化合物。但是，这 种方法的总产率仅为24％，且操作繁琐，反应条件苛刻，试剂昂贵且不稳 定等，包括在反应过程中需用到叔丁基二甲基硅基作为羟基的保护基， Wittig反应需在强碱正丁基锂和-70℃条件下于四氢呋喃中反应构建二苯乙 烯骨架，生成的产物为顺反混合物，分离提纯困难，在脱保护反应中用三氯 化铝需进行无水操作，且各步反应收率很低，致使难以规模化生产。

专利ZL 200610033788.1公开的合成路线为：对甲氧基苯乙酸溴化反 应，再与3，5-二甲氧基苯甲醛反应构建二苯乙烯骨架，溴变羟基后脱羧得目 标化合物(Z)-3’-羟基-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯。但是这种方法仍存在操作流 程繁琐，溴变羟基步骤反应时间长、顺式选择性相对较低、收率较低等问题， 难以实现规模化制备。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺点，提供一种操作简单、成 本低、收率高的(Z)-3’-羟基-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯的制备方法。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

一种(Z)-3’-羟基-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯(结构式1)的制备方法，包 括下述步骤：

(1)在碱性条件下，3，5-二羟基苯乙酮(结构式2)在水中与甲基化试 剂反应，后处理得到3，5-二甲氧基苯乙酮(结构式3)；

(2)所述3，5-二甲氧基苯乙酮经Willgerodt-Kindler重排反应得到中间 体硫代吗啉酰胺(结构式4)，再经水解得到3，5-二甲氧基苯乙酸(结构式5)， 即：3，5-二甲氧基苯乙酮与硫磺、吗啉及催化量的对甲苯磺酸在80～150℃ 下搅拌反应3～8小时，得到中间体硫代吗啉酰胺(结构式4)；再在碱性及 相转移催化剂存在的条件下，于60～130℃水解反应3～8小时得到3，5-二 甲氧基苯乙酸(结构式5)；

(3)所述3，5-二甲氧基苯乙酸与异香兰素(结构式6)在酸酐及有机 碱条件下，经Perkin反应得到(E)-2-(3’，5’-二甲氧基苯基)-3-(3’-羟基-4’-甲 氧基苯基)丙烯酸(结构式7)；

(4)所述(E)-2-(3’，5’-二甲氧基苯基)-3-(3’-羟基-4’-甲氧基苯基)丙烯酸 在有机碱及含铜催化剂的催化下，经脱羧反应，分离纯化后，得到(Z)-3’-羟 基-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯。

式(1)                              式(2)                        式(3)

式(4)                                            式(5)

式(6)                                    式(7)