[发明专利]羟基化茚地那韦及其制备方法和在制备抗疟药中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成、医药领域，具体涉及一类治疗疟疾的新型药物及其药物组合物，更具体的讲，是涉及羟基化茚地那韦、其立体异构体和可药用盐，以及它们的制备方法，本发明还涉及它们在制备治疗疟疾的药物中的应用以及它们加上氯喹或另一具有相似特性的抗疟药的药物组合物作为复方在疟疾治疗中的应用。 

背景技术

疟疾在世界上分布广泛，是危害人类最严重的虫媒传染病，是世界三大传染病之一。目前全世界仍约有24亿人生活在疟疾流行区，每年3-5亿人发病，其中150-270万人死亡；大约100万例5岁以下儿童死亡是由疟疾和相伴其它疾病所致。而热带非洲国家疟疾发病人数超过全球疟疾发病总人数的90％。目前疟原虫已对绝大多数传统抗疟药产生了耐药性，同类药物的交叉耐药使这个问题更为严重，并成为疟疾感染后发病和死亡的主要原因。药物的选择压力和带虫人口流动使疟原虫对任何一种药物都可能发生抗性，直接导致对新的预防和治疗疟疾药物的需求，因此有必要开发新型抗疟药。 

氯喹曾是最经济最有效的一线抗疟药，到目前为止其仍是非恶性疟患者和对氯喹敏感的非重症恶性疟患者的首选药物。但自从上世纪60年代以来，恶性疟原虫对主要抗疟药氯喹产生抗药性，抗药性已经遍及亚洲、美洲、大洋州和广大非洲地区。为了提高治疗效果，延缓抗性产生，WHO倡导抗疟药联合使用，即指同时应用2种或多种各具有其独立作用和作用于疟原虫不同生化靶位的裂殖体杀灭药物，以提高治疗效果及延缓疟原虫产生抗性。目前抗疟药联合治疗可分为两类，一类是非青蒿素类药物联合治疗，另一类是青蒿素类药物与其他 抗疟药联合治疗。目前市场上主导的抗疟药均为以青蒿素及其衍生物为基础的复方制剂。但是，青蒿素主要依靠从植物黄花蒿中提取，来源受黄花蒿种植产量和质量的制约，因此，开发新型的药物组合也非常必要。 

发明内容

本发明的一个目的在于提供羟基化茚地那韦，本发明的羟基化茚地那韦由下列通式(12)表示： 

还包括其立体异构体及其可药用的盐。 

本发明的第二个目的是提供羟基化茚地那韦的制备方法，制备过程的反应式如下： 

本发明的羟基化茚地那韦的制备方法采用价廉易得的茚为起始原料，经双羟基化，保护后，苄位氧化引入羰基，再将羰基转化成氨基，得到需要的化合物6，其为该反应的中间体。另外一个分子砌块由茚地那韦(化合物7)制备，先进行水解反应，再将羟基保护，再和化合物6进行一个酸胺的缩合，去保护，得到了目标产物。 

具体来说，上述制备过程进一步包括在充分条件下经过下列步骤将式(1)化合物 

转变为式(6)化合物 

(1)将式(1)化合物与锇酸钾(K₂OsO₂(OH)₄)、手性配体((DHQD)₂-PHAL)、铁氰酸钾(K₃Fe(CN)₆)、甲磺酰胺、碳酸钾和叔丁醇反应，进行双羟基化； 

(2)将步骤(1)所得的化合物通过与甲磺酸和丙酮反应，保护羟基； 

(3)将步骤(2)得到的化合物通过与三氧化镉、二氯甲烷和过氧叔丁醇反应，在苄位氧化引入羰基； 

(4)将步骤(3)得到的化合物通过与盐酸羟胺、碳酸氢钠和乙醇反应，以及与四氢铝锂和四氢呋喃反应，将羰基转化成氨基，得到式(6)化合物。 

上述制备过程进一步包括在充分条件下经过下列步骤将式(7)化合物 

转变为式(12)化合物 

(1)将式(7)化合物通过与甲醇和氢氧化钠进行水解反应； 

(2)将步骤(1)得到的化合物与氢化钠、四氢呋喃和氯甲醚(MOMCl)反应，保护羟基； 

(3)将步骤(2)得到的化合物与甲醇和氢氧化钠进行水解反应； 

(4)将步骤(3)得到的化合物与1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-羟基-苯并-三氮唑(HOBT)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、四氢呋 喃和式(6)化合物进行酸胺缩合反应； 

(5)将步骤(4)得到的化合物与甲醇和浓盐酸反应，去保护得到式(12)化合物。