[发明专利]一类HIV蛋白酶抑制剂衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成、医药领域，具体涉及一类HIV蛋白酶抑制剂衍生物及 其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

恶性肿瘤是严重危害人类生命的疾病，其死亡率仅次于心脑血管疾病，且 发生率有逐年上升的趋势。因此，肿瘤防治受到社会各界的普遍关注。肿瘤化 学治疗(以下简称化疗)是肿瘤治疗的三个基本手段之一，经过50多年的发展， 用于肿瘤治疗的药物已取得了巨大的成就，获得了一大批具有不同作用机制的 临床抗肿瘤药物；遗憾的是这些抗肿瘤药物都有不同程度的毒副作用，因而在 临床上使许多病人不能坚持连续接受治疗；另外，化疗耐药和肿瘤转移性的产 生常常使肿瘤治疗达不到预期的效果。因此，寻找新的毒副作用小、没有耐药 性的药物具有重要的意义。

人类免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂通过抑制HIV病毒的蛋白酶，可以 抑制HIV病毒在体内的复制。HIV蛋白酶抑制剂在艾滋病(AIDS)的高效抗逆转 录病毒治疗(HAART)疗法中起着重要的作用。有证据表明，随着HAART疗法 的广泛使用，与艾滋病相关的恶性肿瘤，如卡波氏肉瘤的发病率显著减少。从 而激发人们开始研究HIV蛋白酶抑制剂是否能够抑制肿瘤。有研究表明，HIV蛋 白酶抑制剂利托那韦(Ritonavir)、沙奎那维(Saquinavir)、萘非那韦(Nelfinavir)、 茚地那韦(Indinavir)等均能在体内抑制肿瘤的生长。

这些HIV蛋白酶抑制剂作为HAART疗法的药物，具有类药性质和毒性小等 特点。但是，HIV蛋白酶抑制剂的抗肿瘤活性较低。。

发明内容

本发明的目的在于提供一类HIV蛋白酶抑制剂衍生物及其制备方法和在制 备抗肿瘤药中的应用；该类化合物对人肿瘤细胞的生长具有抑制作用，可以作 为活性成分用于抗肿瘤药物中。

为实现上述目的，采用如下技术方案：

本发明的一类HIV蛋白抑制剂衍生物(C₃₉H₅₁N₅O₅-(1(1S，2R)，5(S))-2，3，5- 三脱氧-N-(2，3-二氢-2，3-丙酮叉氧基-1H-茚-1-基)-5-[2-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰 基]-4-(3-吡啶甲基)-1-哌嗪基]-2-(苯甲基)-D-赤式-戊酰胺)具有如通式X所示的 结构：

其包括所有可能的立体异构体及药学上可接受的盐；

其中，

R¹选自H、C_1-10的直链或支链烷基、带有一个或多个羟基、氨基或卤原子的 C_1-3的烷基和苄基中的任一种；

R²选自H、OCH₃、CF₃、卤素或五元杂环；

R³和R⁴选自C_1-4的直链或支链烷基或相连的与醛酮生成的缩醛或缩酮。

优选的，当所述R¹和所述R²选自H时，所述R³和所述R⁴为丙酮叉基。

本发明的一种药物组合物，其特征在于，包含有效量的至少一种上述化合 物。

上述的具有通式X结构的化合物的制备方法，其制备过程的反应式如下：

其中式I化合物CH05-SM1从上海达瑞精细化学品公司购得和式VI化合物 CH05-06从浙江华海药业股份有限公司购得。

所述制备过程进一步包括在充分条件下经过下列步骤将式I化合物

转变为式V化合物

(1)将式I化合物通过与甲酸和双氧水及氢氧化钠反应，进行双羟基化；

(2)将步骤(1)所得的化合物通过与浓硫酸和丙酮反应，保护羟基；

(3)将步骤(2)得到的化合物通过与三氧化镉、二氯甲烷和过氧叔丁醇 反应，在苄位氧化引入羰基；

(4)将步骤(3)得到的化合物通过与盐酸羟胺反应，以及与氯化镍和甲 醇反应，将羰基转化成氨基，得到式V化合物。

所述制备过程进一步包括在充分条件下经过下列步骤将式VI化合物