[发明专利]双苄基异喹啉类生物碱作为抗感染药物增效剂的用途及其药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及抗感染药物增效剂，具体地讲，本发明涉及双苄基异喹啉类生物碱或其药学上可接受的盐作为抗感染药物增效剂的用途及其药物组合物。

背景技术

耐药性是病原体对抗病原体药物的相对抗性。病原体产生耐药性是自然界的规律，即其产生是耐药基因长期进化的必然结果，并非在抗感染药物问市之后才出现。病原体耐药性分为固有耐药性(naturalresistance)、获得耐药性(acquiredresistance)、多药耐药性(multi-drugresistance，MDR)以及交叉耐药性(crossresistance)。固有耐药性也称内源性耐药性(intrinsicresistance)，它决定抗感染药物的抗菌谱。耐药基因一是由染色体编码介导，即DNA或RNA突变所致。另一是由质粒(plasmid，又称R-质粒)介导，特点是方式多(转化、转导、结合及易位)，发生率高，通常表现在产生失活酶或修饰酶而耐药。获得性耐药性是指敏感病原体接触抗感染药物后，由于遗传基因的变化、生存代谢途径的改变而产生的耐药性。多药耐药性系指同时对多种常用抗感染药物发生的耐药性，主要机制是外排泵基因突变，其次是外膜渗透性的改变和产生超广谱酶。交叉耐药性是指药物间的耐药性互相传递，主要发生在结构相似的抗菌药物之间。

发现并应用抗感染药物增效剂，既可减少耐药性、增加病原体对药物的敏感性、增加抗感染药物的临床疗效，又可以延缓抗感染药物的应用周期。

抗感染药物增效剂的研究最近几十年来一直在进行着。临床上使用的甲氧苄胺嘧啶(TMP)是磺胺类等抗细菌药的增效剂。中国国家专利“小檗碱作为抗真菌药物增效剂的用途”(专利申请号200410052989.7)、“黄芩素作为抗真菌药物增效剂的用途”(专利申请号200710041688.8)、“逆转唑类药物抗真菌活性多药耐药性的药用植物增效剂”(专利申请号200610034165.6)、“抗真菌药物增效剂及其制备方法和应用”(专利申请号00121370.9)公开了一些能够作为抗真菌药物增效剂的结构或物质。

双苄基异喹啉类生物碱具有多种生物活性(何立文等。药学进展，1996；20：193.)，包括抗菌、抗肿瘤、镇痛、降压等；也发现双苄基异喹啉类生物碱具有逆转肿瘤细胞多药耐药性的活性(OnoMetal.CancerChemotherPharmacol，1994；35：10.)。高爱莉、张宏等报道了双苄基异喹啉类的汉防己甲素对氟康唑抗白念珠菌具有增效活性(中华皮肤科杂志.2008，41：31.)。但尚未见到除此之外的双苄基异喹啉类生物碱作为抗感染药物增效剂的报道。

发明内容

一方面，本发明的目的是提供通式(I)所示的双苄基异喹啉类生物碱或其药学上可接受的盐在制备抗感染药物增效剂方面的用途：

式中，R¹是1-10个碳原子的直链或支链烷基；

R²和R³是氢，或R²和R³一起为O；

R⁴和R⁵是氢、甲氧基、乙酰基，或者R⁴和R⁵一起为O；

X1、X2、X3、X4可以相同或不同，并且各自独立地为卤原子或1-10个碳原子的直链或支链烷氧基或酰氧基，且n是0至3的整数。

我们在大量实验的基础上发现由通式(I)所示的双苄基异喹啉类生物碱及其衍生物具有抗感染药物增效活性，它们作为活性成分能用作抗感染药物增效剂。本发明的增效剂与抗感染药物一起使用，形成一种组合物，制成药品、保健品、化妆品、医疗器械、消毒用品、卫生用品而销售、使用，从而方便了某些场合的人群。

本发明中，抗感染药物增效剂可以是抗真菌感染药物增效剂、抗细菌感染药物增效剂、抗病毒感染药物增效剂、抗放线菌感染药物增效剂、抗支原体感染药物增效剂、抗衣原体感染药物增效剂、抗螺旋体感染药物增效剂、抗立克次体感染药物增效剂、抗原虫感染药物增效剂或者抗蠕虫感染药物增效剂。

本发明的抗感染药物增效剂可以针对引起感染的各种病原体，包括能引起动物、植物原发性或继发性感染的真菌、细菌、病毒、放线菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体、原虫、蠕虫感染，尤其是真核微生物真菌，原核微生物细菌、放线菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体。。