[发明专利]硫代紫杉烷类衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于药物化学和医药技术领域，具体涉及一种新的具有抗肿瘤活性的硫代紫杉烷类衍生物、其制备方法及药用用途。 

背景技术

紫杉醇(taxol)和多烯紫杉醇(docetaxel)是紫杉烷类化合物家族中的两个代表性的药物。Wall等(J.Am.Chem.Soc.1971，93，2325)于1971年首次从美洲红豆杉属植物短叶红豆杉(Taxus breviolia)的树皮中提取分离得到的一个二萜类化合物，主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌及非小细胞肺癌。1985年法国罗纳普朗克乐安公司和法国国家自然科学研究中心由10-DAB进行半合成得到多烯紫杉醇，其水溶性比紫杉醇好，抗肿瘤谱更广，对除肾癌、结、直肠癌以外的其他实体瘤都有效。在相当的毒性剂量下，其抗肿瘤作用比紫杉醇高1倍。紫杉醇类化合物的抗肿瘤作用机制是通过诱导和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制所形成微管的解聚，产生稳定的微管束。使微管束的正常动态再生受阻，细胞在有丝分裂时不能形成正常的有丝分裂纺锤体，从而抑制了细胞分裂和增殖。研究认为，多烯紫杉醇抗肿瘤活性增强的原因是C-13侧链N上的叔丁氧羰基替代了苯甲酰基。 

发明内容

本发明的一个目的是提供高效低毒的新型硫代紫杉烷类衍生物。 

本发明的另一个目的是提供该新型硫代紫杉烷类衍生物的制备方法。 

本发明的再一个目的是提供该新型硫代紫杉烷类衍生物在制备抗肿瘤药物上的应用。 

本发明的目的可以通过以下措施达到： 

式(1)所示的硫代紫杉烷类衍生物： 

其中， 

R为氢、C1～18烷基、C1～18取代烷基、C2～10烯基、C2～10炔基、C3～6环烷基、C4～6环烯基、芳基、取代芳基、杂环基或取代杂环基，所述的取代基选自C1～8烷基、C1～8烷氧基、C1～8卤代烷基、卤素、芳基、硝基或氨基中的一种或几种；R优选为氢、C1～18直链或支链烷基、C1～18直链或支链取代烷基、C2～6直链或支链烯基、C2～6直链或支链炔基、C3～6环烷基、C4～6环烯基、芳基、取代芳基、C5～6杂环基，所述的取代基选自C1～8烷基、C1～8烷氧基、C1～8卤代烷基、卤素、芳基、硝基或氨基中的一种或几种。 

R进一步优选为C1～18烷基或苯代C1～18烷基；R更进一步优选为C1～12烷基或苯代C1～4烷基；R最优选为C2～12直链烷基、C3～6支链烷基或苄基。 

本发明所述的烷基是包括直链的烷基和支链的烷基。取代烷基是指烷基被一个或多个取代基取代的烷基。芳基包括单环芳基、多环芳基以及非苯芳基。杂环基是含有一个或多个杂原子的环状基团，包括具有芳香性基团和非芳香性基团，而杂原子一般是指N、O、S、P等。卤素包括氟、氯、溴和碘。 

本发明提供的式(1)所示硫代紫杉烷类衍生物可采用但不限于下述方法制备： 

本发明制备方法的流程例示如下： 

步骤I：式(2)化合物7，10-二(2，2，2-三氯乙氧羰基)-3′-N-去叔丁氧羰基多烯紫杉醇(化合物2)和硫代酰氯反应得到化合物3； 

步骤II：化合物3脱保护得到式(1)所示的硫代紫杉烷类衍生物。 

步骤I中，化合物2在碱的催化下，在没有溶剂条件下或在溶剂中与硫代酰氯反应。所述的碱可以是有机碱，如三乙胺、吡啶、N，N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯和1，2，2，6，6-五甲基哌啶等，也可以是无机碱，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等。在该制备方法中所使用的溶剂可以是任何一种溶剂，只要该溶剂本身在反应中是惰性的，且不会抑制反应。所述的溶剂包括卤代烃溶剂，如二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷等；芳族烃类溶剂，如苯和甲苯等；非质子传递性溶剂，如丙酮、乙腈，N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜、环丁亚砜和六亚甲基磷酰三胺等；酯类溶剂，如乙酸乙酯和乙酸甲酯等；醚类溶剂，如四氢呋喃、乙醚和1，4-二噁烷等；有机碱溶剂，如吡啶、甲基吡啶等；或这些溶剂的混合物。反应温度可在-80℃至50℃之间，优选采用0℃至室温；原料摩尔比可以为任意，优选使用1∶1。