[发明专利]一种制备3,5-二甲基吡啶-N-氧化物的方法

说明书

技术领域

本发明属于化学制药领域，具体涉及一种从3，5-二甲基吡啶直接采用氧化剂氧化制备得到3，5-二甲基吡啶-N-氧化物的方法。

背景技术

3，5-二甲基吡啶是重要的有机合成原料，吡啶环上引入N-氧化物基团可提高其硝化的反应能力，同时改变硝基进攻的方向。由于N-氧化物吡啶分子中氧的负电荷通过共轭效应有相当大部分返回吡啶环中，形成p-π共轭，因此被活化，硝基主要上在N-氧吡啶环的2-位和4-位。同时N-氧化吡啶硝化衍生物上的硝基容易亲核取代，环碳上的烷基也容易与醛，甚至不太活泼的醛都可以反应，氧上发生烷基化、酰基化或与酰氯反应得到相应的烷氧基吡啶盐、α-吡啶酮和酯；通过基团变换得到目标产物后，再采用催化方法和化学方法还原或氢解很容易除去N-氧化吡啶的氧，这是合成通过对吡啶环上N-氧化后制备吡啶类衍生物的重要手段。例如：奥美拉唑重要中间体2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐的合成就是先对原料3，5-二甲基吡啶或者2，3，5-三甲基吡啶进行N-氧化，然后再通过对吡啶环上基团变换得到该重要医药中间体。

3，5-二甲基吡啶-N-氧化物结构式如下：

目前制备3，5-二甲基吡啶-N-氧化物的方法有：选用各种氧化剂或者催化剂氧化烷基吡啶得到吡啶氧化物，如：EP：0103553、SE：8204879、US：4544750、US：4620008用冰醋酸作为溶剂，在没有催化剂的条件下进行3，5-二甲基吡啶-N-氧化反应，，但是溶剂冰醋酸用量大(一般为吡啶用量的10～15倍)，且在反应结束时需加入大量的氢氧化钠中和，产生大量的盐后再过滤除掉，工业生产上后处理比较麻烦，不利于工业化生产。

另外，工业生产用钼、钨等金属氧化物作为催化剂进行催化氧化甲基吡啶。而金属氧化物催化剂价格比较高，催化氧化过程中，催化剂会损失，回收这些金属氧化物催化剂时需经过硫化，其活性金属组分由氧化态转化为硫化态后，才具有良好的加氢活性和活性稳定性；或者直接焚烧，对环境危害较大，而且后处理时部分催化剂会溶于萃取甲基吡啶-N-氧化物的有机相中，不能使催化剂与甲基吡啶-N-氧化物分离彻底，从而影响了产物吡啶-N-氧化物的纯度和品质。

发明内容

本发明的目的是克服上述不足之处提供一种直接氧化3，5-二甲基吡啶得到3，5-二甲基吡啶-N-氧化物的方法，该方法易于操作，后处理简单，符合工业上连续化生产要求，并且氧化过程中无需使用任何溶剂。

本发明的目的是通过以下方案实施的：

一种制备3，5-二甲基吡啶-N-氧化物的方法，其特征在于该方法将3，5-二甲基吡啶加热升温至40℃～90℃，分两批次加入氧化剂，第一次加入氧化剂后，继续加热至溶液温度达到80℃～100℃时，保温反应1～6小时；然后降温至40℃～90℃，再加入氧化剂，继续加热溶液至温度达到80℃～100℃时，保温反应12～16小时。

上述保温反应过夜步骤后，得到3，5-二甲基吡啶-N-氧化物溶液，纯化即得3，5-二甲基吡啶-N-氧化物固体。

所述的纯化可以是将3，5-二甲基吡啶-N-氧化物溶液经二氯甲烷或氯仿进行萃取，再对有机相进行脱水、过滤、滤液蒸干，得到白色固体3，5-二甲基吡啶-N-氧化物。

上述3，5-二甲基吡啶与氧化剂的用量摩尔比是1∶1～2.8。

选用氧化剂可以为过氧化苯甲酸、过氧化氢、过氧乙酸、过氧化苯二甲酸、高硼酸钠或次氯酸钠，优选过氧乙酸或者重量百分比浓度为30％以上的H₂O₂。

上述方法中选用滴加方式或者连续少量进料方法加入氧化剂，由于氧化反应为放热反应，如果加料过快，则会使温度骤升，不宜控制。

氧化剂加入的温度可在40℃～100℃之间，优选40℃～90℃之间，如果温度过高则会使氧化剂分解加剧，温度较低于40℃不利于反应的进行。

上述氧化剂分两批次加入，第一次加入的量大于总重量的1/2，分批加氧化剂对反应向正反应方向有利，从而使氧化更完全。