[发明专利]一种2-氟-4-硝基苯甲腈的合成方法

说明书

一、技术领域

本发明涉及一种2-氟-4-硝基苯甲腈的合成方法，尤其涉及一种可作为酪氨酸激 酶不可逆抑制剂的药物中间体。

二、背景技术

2-氟-4-硝基苯甲腈的英文名称为2-Fluoro-4-nitrobenzonitrile，分子式为 C₇H₃FN₂O₂，是一种医药中间体，是一种可作为酪氨酸激酶不可逆抑制剂的药物中间 体，该抑制剂可用于治疗癌症、动脉粥样硬化、再狭窄、子宫内膜异位或牛皮癣等疾 病。

目前合成2-氟-4-硝基苯甲腈的方法主要有以下四种：

1、由2-氟-4-硝基甲苯先氧化生成由2-氟-4-硝基苯甲酸，再生成2-氟-4-硝基苯 甲酰胺，最后生成2-氟-4-硝基苯甲腈；

其中，Richard L.Mackman，Bradley A.Katz和J.Guy Breitenbucher等人在Journal of Medicinal Chemistry，2001，vol 44，3856-3871.上发表的论文《Exploiting Subsite S1 of Trypsin-Like Serine Proteases for Selectivity：Potent and Selective Inhibitors Urokinase-Type Plasminogen Activator》中介绍了采用2-氟-4-硝基甲苯为原料，用 CrO₃、H₂SO₄和醋酸在100℃氧化生成2-氟-4-硝基苯甲酸，然后和草酰氯、THF、DMF、 和溶于THF中的氨气在0℃下反应生成酰胺，再用三氟乙酸酐在THF溶剂中转化将 酰胺为2-氟-4-硝基苯甲腈，摩尔收率为29％(以2-氟-4-硝基甲苯计)；Bridges Alexander James，Denny William Alexander和Dobrusin Ellen Myra等人在于2002年2 月5日公开的专利号为US 6344459B1中介绍了采用2-氟-4-硝基甲苯为原料，用 Na₂Cr₂O₇的酸性溶液为氧化剂，氧化生成2-氟-4-硝基苯甲酸后再和草酰氯等反应转 化成酰胺，然后用P₂O₅、六甲基二甲硅烷等试剂反应生成2-氟-4-硝基苯甲腈，摩尔 收率为43％(以2-氟-4-硝基甲苯计)；A.J.布里格斯，W.A.德尼和E.M.多布鲁辛等人 在于2007年3月7日公开的专利号为CN 1923818A中介绍了采用2-氟-4-硝基苯甲酰 胺和P₂O₅/六甲基二甲硅烷的1，2-二氯乙烷溶液反应生成2-氟-4-硝基苯甲腈，摩尔 收率为95％(以2-氟-4-硝基苯甲酰胺计)；Bridges Alexander J.和Zhou Hairong在 Journal of Heterocyclic Chemistry；vol，34；nb.4；(1997)；p.1163-1172.上发表的论文 《Synthesis of [1]benzothieno[3，2-d]pyrimidines substituted with electron donating substituents on the benzene ring》中也有类似的描述；但该方法使用了毒性较强价格较 贵的草酰氯、正己烷、三氟乙酸酐等原料。

2、由2-氟-4-硝基苯甲酸先转化成酰氯，然后再和氯化铵、三氯氧磷等反应生成 2-氟-4-硝基苯甲腈；

Patrick Y.S.Lam，Charles G.Clark和John M.Fevig等人在于2003年8月5日公 开的专利号为US 6602871B2中提出了一种采用2-氟-4-硝基苯甲酸为原料和氯化亚 砜反应先生成2-氟-4-硝基苯甲酰氯，然后再用氯化铵、三氯氧磷等试剂反应生成2- 氟-4-硝基苯甲腈的合成方法；Lam Partick Y.S.，Clark Charles G.和Li Renhau等人在 于2003年1月2日公开的专利号为US 2003004344A1中提出了类似的想法。

这种方法所选用的原料2-氟-4-硝基苯甲酸不易得到，且文献中只提出了合成路 线，缺少相关反应条件和产率等数据。