[发明专利]一类羧酸与β氨基酸组成的二肽硼酸及其酯类化合物、制备方法及其用途

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一类新型肽硼酸及其酯类化合物的制备方法及其在药效学上的应用。

背景技术

目前，恶性肿瘤仍然是威胁人们生命的主要疾病之一。癌症的治疗目前虽然已经取得了很大的进步，但还未能从根本上治疗癌症。目前上市的抗癌药物虽然具有一定的疗效，但它们大多是细胞毒药物，具有严重的毒副作用。因此，如何从有效的肿瘤靶点出发来研究靶向性的新型抗癌药物成为医药工作者的当务之急。

泛素-蛋白酶体途径(Ubiquitin-Proteasome Pathway，简称UPP)能够调控参与细胞周期控制的蛋白质的水平，这一途径与癌症、心脑血管疾病及神经系统退行性疾病的发病等都有重要的关系。使用一些有效的抑制剂来抑制这一途径过度降解重要的蛋白质将会为上述疾病的治疗提供新的思路。针对这一新型靶点，美国千年制药公司于2003年在美国成功地上市了第一个蛋白酶体抑制剂万珂，用于复发性骨髓瘤的治疗。2004年该药又被批准在欧盟上市。2005年9月，该药由西安杨森首次在我国广州上市。2005年，该药同时在法国、比利时和荷兰获得具有医药界的诺贝尔奖称号的“PrixGalien”奖。在2007年7月11日又经美国FDA批准用于治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤(Mantle Cell Lymphoma，简称MCL)，成为目前唯一获FDA批准用于治疗MCL的药物。

2007年万珂的销售额达到7.64亿美元，与2006年相比增长20％。2008年5月日本制药大亨武田制药收购了千年公司，从而使得该药预计在2008年全年销售额达到13亿美元，目前占市场份额的57.19％，预计到2011年市场份额达到69.36％。万珂在中国市场售价为每支约1万4千元，治疗一个周期费用约4万元。这样昂贵的药物对许多患者来说是非常沉重的经济负担。而且，目前的临床数据显示，这类药物也存在比较多的副作用，如腹泻、呕吐以及神经病变等。因此，如何开发出一种价廉、疗效更高、副作用更低的蛋白酶体抑制剂药物是目前我们所关注的问题。

针对这一疗效确证的靶点，我们设计了一类结构全新的蛋白酶体抑制剂。

发明内容

本发明的目的是提供一种结构新颖的且具有抑制蛋白酶体功能的新型硼酸和硼酸酯类化合物。它们作为20S蛋白酶体抑制剂，能阻断肿瘤细胞增殖，诱发肿瘤细胞凋亡，从而可用于人和动物的多种疾病如恶性肿瘤的治疗和预防。

本发明的另一目的是提供一种上述肽硼酸及其酯类化合物的制备方法。

本发明还有一个目的是提供一种上述肽硼酸及其酯类化合物在制备抗肿瘤药物方面的应用。

本发明的目的具体可以通过以下措施来达到：

一种羧酸与β氨基酸组成的二肽硼酸及其酯类化合物，其结构如式I所示，

其中：

R₁为C1～10的烷基、C3～6的环烷基或杂环烷基、苯基、萘基或吲哚基，或者任选地被C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基或卤素取代；R₁优选为C1～10的烷基、苯基、萘基或吲哚基，或者任选地被C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基或卤素取代；R₁最优选为苯基，或者任选地被C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、硝基或卤素取代。

R₂为C1～10的烷基、C3～6的环烷基或杂环烷基、苄基、萘甲基或吲哚甲基，或者任选地被C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、氰基、羟基、巯基、氨基或卤素取代；R₂优选为C1～10的烷基、苄基、萘甲基或吲哚甲基，或者任选地被C1～4的烷基、氰基、羟基、巯基、氨基或卤素取代；R₂最优选为C1～10的烷基或苄基，或者任选地被C1～4的烷基或卤素取代。

Z₁或Z₂分别独立地为羟基、C1～10的烷基、C1～10的烷氧基或芳氧基，或者B、Z₁和Z₂一起形成含有N、S或O的杂环基团；Z₁或Z₂优选分别独立地为羟基、C1～10的烷基、C1～10的烷氧基或芳氧基，或者B、Z₁和Z₂一起形成硼酸-α-蒎烷二醇酯；Z₁或Z₂最优选分别独立地为羟基，或者B、Z₁和Z₂一起形成硼酸-α-蒎烷二醇酯。