[发明专利]工业生产三氯蔗糖-6-乙酸酯的氯化方法

说明书

技术领域

本发明涉及工业生产三氯蔗糖关键中间体三氯蔗糖-6-乙酸酯的一种新氯化方法。

背景技术

三氯蔗糖-6-乙酸酯是三氯蔗糖生产过程的关键中间体，由蔗糖-6-乙酸酯与氯化试剂在合适的条件下氯化反应制得。文献报道的氯化试剂通常有两类：一是vilsmeier氯化试剂(USP 4980463)，另一是氯化亚砜/吡啶/氯代烃三元氯化系统(USP 5136031)。根据反应机理明了、原料价廉易得、过程操作稳定、溶剂分离回收方便等诸多原因，国内大多数三氯蔗糖生产企业以及英国泰莱公司均采用第一类的vilsmeier氯化试剂作为氯化反应原料。

vilsmeier试剂与蔗糖-6-乙酸酯的反应自Mufti(USP 4380476)报道以来，国内外均不断有改进该路线的专利报道，归结大致有三类：1、氯化试剂的改进；2、反应温度的调整；3、反应原料相互及反应原料/溶剂配比优化。

通常vilsmeier试剂由N，N-二甲基甲酰胺与光气、氯化亚砜、固体光气等卤化剂原位生成。其中泰莱公司采用光气，而国内三氯蔗糖生产企业出于安全因素，基本都采用氯化亚砜作为卤化剂，实验室研究有采用固体光气等较新氯化剂。以光气做卤化剂，氯化收率高于氯化亚砜的反应。从空间位阻上看，光气碳原子半径小于氯化亚砜硫原子的半径，易接受酰胺氧原子的进攻，从而有利于vilsmeier盐的形成。

梯度升温是尤其放热反应的重要过程控制。文献报道了多种不同升温程序。不同企业在各自生产中使用的反应釜体积、材质、装料量、原料溶剂种类及其配比、加热方式、搅拌方式、搅拌速率等诸多传热因素的不同，均可能据此优化选择适合自身企业生产的升温程序，因此他人难以一一评判各种升温方式的优劣。

反应原料中vilsmeier试剂与蔗糖-6-乙酸酯的配比一直有争议。从反应机理上看，vilsmeier试剂与蔗糖-6-乙酸酯应当要在摩尔比7∶1，实际操作中，比例要达到9～11∶1。而国内有报道当两者低至约3～4∶1时即可有较高反应收率，但报道均没能给出理论解释。从我们生产实践上看，vilsmeier试剂与蔗糖-6-乙酸酯保持摩尔比7∶1以上是高收率获得三氯蔗糖-6-乙酸酯的必须条件。

上述三条件的改变均可影响反应最终收率。然而据了解，目前采用上述生产工艺的国内企业，其氯化步骤收率都较为接近。我们认为，反应温度及原料配比的调整已经很难从根本上大幅提高生产收率，因此必须考虑其他反应条件的影响。

众所周知，当氯化亚砜制备的vilsmeier试剂与蔗糖-6-乙酸酯反应时，释放出大量二氧化硫和氯化氢气体。与之对比，光气制备的vilsmeier试剂与蔗糖-6-乙酸酯反应释放二氧化碳和氯化氢气体。文献报道该反应溶剂通常为N，N-二甲基甲酰胺。我们注意到二氧化硫与二氧化碳在N，N-二甲基甲酰胺中的溶解度有很大的不同，室温下分别为122和1.0(克/100克N，N-二甲基甲酰胺)。据此我们分析，在较高温度下反应剧烈发生，反应釜中产生的气体由于无法及时排除釜外而保持较高蒸汽压时，1)对于二氧化硫从亨利定律上看，其在N，N-二甲基甲酰胺中可能依然具有较高浓度；2)相比较，对于二氧化碳其浓度几乎可以忽略。因此当使用氯化亚砜时，由于反应溶液中溶解大量产物气体，从反应平衡看，必然会造成转化率下降。这可能是造成氯化亚砜反应收率低于光气的另一个重要原因。据此推测如果改用二氧化硫的不良溶剂，则可以大幅提高以氯化亚砜制备的vilsmeier试剂与蔗糖-6-乙酸酯的反应收率。

另一个角度看，三氯蔗糖-6-乙酸酯的极性小于蔗糖-6-乙酸酯，因此选用中等或弱极性溶剂应当有助于反应的正向进行。

发明内容

技术问题：本发明的目的在于提供一种高收率、操作简单、后处理方便、工业生产三氯蔗糖-6-乙酸酯的氯化方法。

技术方案：本发明的工业生产三氯蔗糖-6-乙酸酯的氯化方法具体为：向预先合成的蔗糖-6-乙酸酯固体或干糖浆中加入7～11倍摩尔比的N，N-二甲基甲酰胺，均质后将其溶于2～6倍体积比的有机溶剂中，0℃以下滴加与N，N-二甲基甲酰胺等摩尔量的氯化亚砜生成vilsmeier试剂，搅拌；自然升温至室温，再用2-14小时将温度慢慢升至110-115℃，并在110-115℃条件下保温1～3小时；待反应结束，经中和、脱溶剂、加水溶解、脱色、结晶处理得到三氯蔗糖-6-乙酸酯粗产品。