[发明专利]硫脲类表鬼臼毒素化合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于药物化学和药理学技术领域。具体而言，本发明涉及硫脲类表鬼臼毒素化合物及其制备方法以及这些衍生物对五种肿瘤细胞株如口腔上皮癌细胞(KB)，人肺癌细胞(A549)，人肝癌细胞(HepG2)，人子宫颈癌细胞(Hela)及人乳腺癌细胞(MCF-7)所进行的肿瘤细胞生长抑制活性筛选。这些衍生物被发现具有一定的抑制肿瘤细胞生长活性，可预期作为抗肿瘤药物用途。

背景技术

随着医学的进步，一般性的传染病逐渐被控制，恶性肿瘤-癌症成为常见并且严重威胁人类生命和生活质量的主要疾病之一。目前临床所用的细胞毒性抗肿瘤药物选择性不高，导致较大的副作用。因此，寻找和发现高效低毒的新型抗肿瘤药物是目前的研究热点。目前鬼臼毒素类化合物已经在抗肿瘤药物方面得到了很好的应用，已有依托泊甙、替尼泊甙等药物上市。在本发明中我们提供了硫脲类表鬼臼毒素化合物，根据中国常发肿瘤疾病及肿瘤细胞的敏感性，我们选择了口腔上皮癌细胞(KB)，人肺癌细胞(A549)，人肝癌细胞(HepG2)，人子宫颈癌细胞(Hela)及人乳腺癌细胞(MCF-7)作为体外细胞毒活性药理评价的指标，对合成的化合物进行了细胞毒性筛选。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有抑制肿瘤细胞生长活性的硫脲类表鬼臼毒素化合物及其制备方法和用途。

本发明的技术解决方案是：

一种硫脲类表鬼臼毒素化合物，其特征是：化学结构式为：

式(1)

其中结构式(1)中，R表示氢或甲基；

其中R₁为氢、含有1-18个碳的烷基、含有1-18个碳的羰基、苯环、取代苯环、苯甲酰基或取代苯甲酰基，所述取代苯环、取代苯甲酰基的取代基为：C₁-C₆的烷基、C₃-C₇的环烷基、C₁-C₆的烷氧基、硝基、氨基、羟基、氰基、卤素或三氟甲基。

所述的硫脲类表鬼臼毒素化合物，式(1)中R为甲氧基，R₁为取代苯甲酰基，化学结构式为：

式(2)

其中，R₂为不同取代位置的卤素、硝基、氰基或烷氧基。

所述的硫脲类表鬼臼毒素化合物，式(2)化合物为：4-[苯甲酰硫脲基]表鬼臼毒素、4-[对氯苯甲酰硫脲基]表鬼臼毒素、4-[间氯苯甲酰硫脲基]表鬼臼毒素、4-[邻溴苯甲酰硫脲基]表鬼臼毒素、4-[邻碘苯甲酰硫脲基]表鬼臼毒素、4-[对氟苯甲酰硫脲基]表鬼臼毒素。

一种硫脲类表鬼臼毒素化合物的制备方法，其特征是：是由4-氨基表鬼臼毒素与相应取代的苯甲酰基异硫氰酸酯在乙腈、甲苯或丙酮溶剂中反应而得到，反应式：

一种硫脲类表鬼臼毒素化合物在制备防治口腔上皮癌、肺癌、肝癌、子宫颈癌、乳腺癌及其相关肿瘤疾病的药物中的应用。

几种化合物的结构式：

化合物2a：4-[苯甲酰硫脲基]表鬼臼毒素；

化合物2b：4-[对氯苯甲酰硫脲基]表鬼臼毒素；

化合物2c：4-[间氯苯甲酰硫脲基]表鬼臼毒素；

化合物2d：4-[邻溴苯甲酰硫脲基]表鬼臼毒素；

化合物2e：4-[邻碘苯甲酰硫脲基]表鬼臼毒素；

化合物2f：4-[对氟苯甲酰硫脲基]表鬼臼毒素；

本发明制备方法简单、易操作，产品具有抑制肿瘤细胞生长活性的作用。

下面结合实施例对本发明作进一步说明：

具体实施方式：

实施例1：化合物2a：4-[苯甲酰硫脲基]表鬼臼毒素

将苯甲酰基异硫氰酸酯(195mg，1.2mmol)加入乙腈(20mL)，加入4-氨基表鬼臼毒素(413mg，1mmol)，回流反应4h，TLC检测反应结束，减压浓缩，硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚，1∶3)得白色固体2a(446mg，77.5％)。

R_f 0.25(乙酸乙酯∶石油醚，1∶3)；