[发明专利]瑞巴派特粗品的提纯方法

说明书

涉及领域

本发明涉及瑞巴派特的生产，尤其是对瑞巴派特粗品的提纯，属 于有机化合物合成与分离技术领域。

背景技术

瑞巴派特是一种喹诺酮化合物，其化学名称为：2-(4-氯苯甲酰胺 基)-3-(1，2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)丙酸，可用于制备胃粘膜保护剂， 有预防溃疡发生和促进溃疡愈合作用，能够增加胃粘膜血流量、前列 腺素E2的合成和胃粘液分泌，清除氧自由基，促进消化性溃疡的愈 合及炎症的改善。

式(vi)是瑞巴派特的结构式，其粗品(vi’)通常采用以下三种 方法合成，所获瑞巴派特粗品经进一步提纯，然后再用于制备胃粘膜 保护剂等。

方法一，美国专利US4578381提出，用溴、N-溴代琥珀酰亚胺 或类似物溴化N-乙酰乙酰苯胺，然后用硫酸闭环得到溴甲基喹诺酮 (i)；接着，在甲、乙醇钠的溶液中，溴甲基喹诺酮(i)与乙酰胺基 丙二酸二乙酯(ii)反应得到喹诺酮丙二酸二乙酯化合物(iii)，在盐 酸溶液中喹诺酮丙二酸二乙酯化合物(iii)脱除乙酰基得到喹诺酮氨 基酸化合物(iv)，该化合物(iv)在碱性条件下与对氯苯甲酰氯(v) 进行酰化反应得到瑞巴派特粗品(vi’)。其反应过程如下式所示：

方法二，溴甲基喹诺酮(i)的制备与方法一相同，然后在甲、 乙醇钠的溶液中，溴甲基喹诺酮(i)与对氯苯甲酰氨基二乙酸二乙 酯(vii)反应得到化合物(viii)，然后经碱化、酸化得到瑞巴派特粗 品(vi’)。其反应过程如下式所示：

方法三，Morita等人在1991年提出，溴甲基喹诺酮(i)在POCl₃条件下得到化合物(ix)，化合物(ix)与化合物(x)反应得到(xi)， 然后经过开环得到化合物(xii)，接着在环氧丙烷和盐酸的条件下脱 除甲酯和氧代氯化，得到化合物(xiii)，最后，化合物(xiii)在碱 性条件下与对氯苯甲酰氯(v)进行酰化反应得到瑞巴派特粗品(vi’)。 其反应过程如下式所示：

上述三种制备方法，其反应步骤较多，涉及多种反应物和中间产 物，因此，反应制得的瑞巴派特粗品(vi’)必须经过提纯才能用于后 道应用。现有技术中，通常采用脱色精制的方法对瑞巴派特粗品进行 提纯，但是，提纯后的瑞巴派特，其纯度难以超过99.5％，这种状况 制约了瑞巴派特胃粘膜保护剂的制备与使用。

发明内容

本发明的目的是解决现有技术存在的上述问题，提供一种瑞巴派 特粗品的提纯方法，以获得纯度大于99.5％的瑞巴派特，满足其在制 药等方面的使用要求。

本发明的技术解决方案是：

瑞巴派特粗品的提纯方法，在醇水混合溶剂中加入碱，使瑞巴派 特粗品全溶解，加入活性炭脱色，过滤除去活性炭，然后滴加浓盐酸， 调节PH到2-3，析出固体物，过滤烘干，得到提纯后的瑞巴派特， 其特征在于：所加入的碱的量与瑞巴派特的摩尔比小于3:1。

进一步地，上述的瑞巴派特粗品的提纯方法，其中，所述瑞巴派 特粗品在加碱溶解以及加酸析出过程中，操作温度控制在150℃以下。

更进一步地，上述的瑞巴派特粗品的提纯方法，其中，所述醇水 混合溶剂所使用的“醇”是乙醇、四氢呋喃、二甲基亚砜(DMSO) 或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；所述在醇水混合溶剂中加入的碱是 KOH、NaOH或有机胺；所述浓酸是浓盐酸。

由此，本发明通过控制瑞巴派特粗品在醇水混合溶剂中溶解时所 加入的碱的量与瑞巴派特的摩尔比小于3:1，并且在加碱溶解以及加 酸析晶时的操作温度控制在150℃以下，抑制了喹诺酮开环反应，减 少了结构与瑞巴派特非常相似的杂质(a)和(b)的产生，从而获得 纯度大于99.5％的瑞巴派特，为提升瑞巴派特在胃粘膜保护剂等制药 方面的应用程度创造了条件。

具体实施方式

本发明以提纯瑞巴派特粗品为目的，通过分析顽固杂质的结构和 成因，针对性地提出解决办法，起到了较好的提纯效果。